唾液酸、C反应蛋白对阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征合并2型糖尿病的影响

李影，郑玉龙，万玉峰，辜冲

（1.徐州医科大学附属淮安医院 呼吸与危重症医学科，江苏 淮安223001；2.淮安市第一人民医院 呼吸内科，江苏 淮安223300）

阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）是由上气道狭窄或阻塞引起的慢性间歇性低氧性疾病。有研究[1]报道，OSAHS 是发生糖尿病的独立危险因素，与2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）有相关性，两种疾病常合并存在。文献[2]报道，OSAHS 患者中T2DM 患病率约为14%，T2DM 患者中，OSAHS 的患病率可达23%[3]。两种疾病有相似的发病因素，如肥胖、炎症等，既往研究[4-5]表明，不同炎症因子在OSAHS 及T2DM 中均有不同程度升高。唾液酸（sialic acid, SA）是9-碳单糖的衍生物，研究[6]表明，其与机体的炎症状态密切相关。C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是由肝细胞产生的非特异炎症反应蛋白，作为敏感的炎症指标之一，在临床上广泛应用[7]。CRP 与OSAHS 及T2DM 相关，但关于SA 与T2DM 之间的研究较少，并且尚无SA和OSAHS 关系的研究。本研究探讨OSAHS 及OSAHS 合并T2DM 患者SA、CRP 水平的变化，以期对OSAHS 的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2019年8月在徐州医科大学附属淮安医院呼吸与危重症医学科住院患者75 例，根据2010年阻塞型呼吸暂停及糖尿病专家共识[8]筛选OSAHS 组45 例 和OSAHS 合 并T2DM 组30 例。排除标准：1 个月内严重急性感染病史；急性或慢性心血管疾病；严重肝、肾疾病，妊娠，肿瘤和活动性结缔组织病；中枢型睡眠呼吸暂停；曾接受呼吸机治疗或手术治疗；严重上呼吸道梗阻；糖尿病急性并发症；无法配合者。选取同期该院体检中心健康体检者30 例为健康对照组。

1.2 方法

1.2.1 收集一般资料 包括研究对象的年龄、体质量指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、高血压史、空腹血糖（FBG）。在研究对象安静状态下，采用鱼跃牌水银血压计（GB 3053-93）（江苏鱼跃医疗设备股份有限公司） 测量坐位时右上臂收缩压（SBP）、舒张压（DBP），于不同时间测3 次，取平均值。

1.2.2 呼吸睡眠监测 研究对象采用便携式多导睡眠记录仪（上海涵飞医疗器械有限公司，国械注进：20182072232）进行夜间多参数检测，将结果进行人工校正。收集呼吸暂停低通气指数（AHI）、阻塞型呼吸暂停指数（OAI）、低通气指数（HI）、最低血氧饱和度（LSaO2）及平均血氧饱和度（MSaO2）。

1.2.3 实验室检查 所有研究对象空腹至少8 h，检测FBG、血常规、血凝，另抽取空腹静脉血5 mL，4℃下3 000 r/min 离心15 min，取上清液，-80℃冰箱冷冻保存待测。分别采用免疫比浊法、5-甲基苯二酚法、全自动血液流变仪检测CRP、SA、纤维蛋白原（FIB）水平。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用方差分析，进一步两两比较，采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（QR）]表示，比较采用Kruskal-Wallis H 检验或协方差分析，进一步两两比较，采用χ2检验；计数资料采用率（%）表示，比较用χ2检验；相关性分析用Spearman 法；影响因素的分析采用多元逐步线性回归或Logistic 逐步回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般资料的比较

3 组研究对象的年龄、BMI、高血压史、FBG、SBP、DBP 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；3 组的吸烟史、饮酒史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。进一步两两比较，OSAHS 组和OSAHS 合并T2DM 组的BMI、高血压史、FBG、SBP、DBP 高于健康对照组（P＜0.05）；OSAHS 合 并T2DM 组 的BMI、FBG 高于OSAHS 组（P＜0.05）。见表1。

表1 3组一般资料的比较

2.2 3组呼吸睡眠指标的比较

3组研究对象的AHI、 OAI、 HI、 LSaO2、MSaO2比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步两两比较，OSAHS 组与健康对照组的AHI、OAI、HI、LSaO2、MSaO2比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；OSAHS 合并T2DM 组与健康对照组的AHI、OAI、HI、LSaO2、MSaO2比较差异有统计学意义（P＜0.05）；OSAHS 合并T2DM 组与OSAHS 组的AHI、HI、MSaO2比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3组呼吸睡眠指标的比较

2.3 3组CRP、SA和FIB水平比较

3 组研究对象的CRP、SA 及FIB 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步两两比较，OSAHS 组及OSAHS 合并T2DM 组的CRP、SA 和FIB 水平均高于健康对照组（P＜0.05）；与OSAHS 组比较，OSAHS合并T2DM 组的CRP 和SA 水平升高（P＜0.05），见表3。引入协方差分析，发现血清SA 是引起OSAHS组、OSAHS 合并T2DM 组间的AHI 差异的显著因素（F= 6.427，P=0.013），当考虑血清SA 的影响，两组患者的AHI 比较，差异仍有统计学意义（F=4.143，P=0.045）。

表3 3组CRP、SA及FIB水平比较 M（QR）

2.4 低通气影响因素的多元逐步线性回归分析

以低通气为因变量（是=1，否=0），BMI、FBG 和SBP、DBP、CRP、FIB、SA 为自变量进行多元逐步线性回归，α入=0.05，α出=0.10，结果显示，BMI、SA 和FBG 均为低通气的危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 OSAHS影响因素的多元逐步线性回归分析参数

2.5 OSAHS 患者合并T2DM 相关因素的多元Logistic回归分析

以OSAHS 是否合并T2DM 为因变量（是=1，否=0），OSAHS 合并T2DM 组患者与OSAHS 组患者比较有统计学意义的指标作为自变量（FBG 除外），进行Logistic 逐步回归分析，α入=0.05，α出=0.10，结果显示，CRP[=1.258（95% CI：1.014，1.561）]、SA[=4.232 （95% CI：1.026，17.460）]和HI[=1.264（95%CI：1.003，1.594）]是OSAHS 患者合并T2DM 的危险因素（P＜0.05）。见表5。

表5 OSAHS患者合并T2DM的Logistic逐步回归分析参数

2.6 SA、CRP与AHI、FBG、MSaO2的相关性

血清SA、CRP 与AHI 呈正相关（P＜0.05），血清SA 与AHI 相关性更强；血清SA、CRP 与FBG 呈正相关（P＜0.05），血清SA 与FBG 相关性更强；血清SA、CRP 与MSaO2呈负相关（P＜0.05），CRP 与MSaO2相关性更强。见表6。

表6 SA、CRP与AHI、FBG、MSaO2的相关性

3 讨论

OSAHS 是一种全球普遍存在的疾病，其特征是在睡眠时反复发作的上气道阻塞或狭窄，导致间歇性呼吸暂停和低通气，血红蛋白氧饱和度（动脉血氧饱和度）严重降低和睡眠片段化[9]。在OSAHS 患者中，糖尿病的发病率逐年升高，越来越引起人们的重视，有研究显示，睡眠呼吸紊乱引起的胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）在其中起核心作用。研究表明，OSAHS 患者夜间睡眠片段化、反复间歇性低氧使机体发生IR[10]。在夜间睡眠过程中OSAHS患者反复发生呼吸暂停、间歇低氧，机体的长期慢性缺氧导致体内的慢性低活度炎症状态，这可能是OSAHS 形成IR 的主要因素[11]。另外，炎症因子可介导机体内炎症反应传导信号，使胰岛素信号传导受阻，从而诱发IR 使血糖升高，进而引起糖尿病的发生[12]。而SA 和CRP 与机体炎症状态密切相关。本研究结果显示，OSAHS 患者与OSAHS 合并T2DM 患者血清CRP、SA 水平均高于健康对照组，其中合并T2DM 的患者血清CRP、SA 水平高于OSAHS 患者，这提示炎症水平的升高与糖尿病的发生存在关联。

CRP 被认为是五聚体蛋白家族的重要成员，是一种重要的炎症标志物，由肝脏合成，主要受IL-6的调节[7]。SA 又称N-乙酰神经氨酸（NANA），酸性糖复合物末端的九碳单糖，存在于人体各种组织，主要存在于细胞膜内，是真核细胞膜上糖蛋白、糖脂的重要组成部分，可参与机体的多种生理功能[13]。研究表明，SA 与机体的炎症状态密切相关。BROWNING 等[14]在肥胖妇女中比较不同炎症因子对炎症状态的预测能力时发现，血清SA 与CRP 及其他炎症指标呈正相关，且相比于其他炎症指标，组内变异小，更能准确地评估炎症与疾病的关系。本研究在进一步行SA、CRP 与AHI、FBG、MSaO2的相关性分析时发现，相比于CRP，血清SA 与AHI 和FBG 的相关性更强，提示SA 与OSAHS 及T2DM 具有密切联系，且可更好地评估患者体内炎症状态。

本研究结果提示BMI、SA 和FPG 均为OSAHS 的危险因素，提示BMI、SA 和FPG 与OSAHS 患者疾病严重程度相关。本研究通过分析OSAHS 合并T2DM患者的危险因素发现，CRP、SA 和HI 是OSAHS 患者合并T2DM 的独立危险因素。

本研究通过检测血清炎症因子在OSAHS 合并T2DM 患者中的水平，发现OSAHS 患者低通气障碍和体内较高水平的SA、CRP 可能增加该类患者T2DM 的发生率。但本研究样本量偏小，并且没有评估治疗后SA、CRP 的变化，还需要进一步深入研究。

综上所述，SA 水平与OSAHS 患者疾病严重程度相关，SA、CRP 和HI 是OSAHS 患者合并2 型糖尿病的独立危险因素，检测OSAHS 患者的血清SA 水平或许可评估患者体内炎症状态及合并T2DM 的可能风险，而且检测手段较方便，可能给临床医师提供一定的参考意义。