光照疗法在阿尔茨海默症睡眠障碍治疗中的研究进展

孟超越 祝春华 王 珊 刘晓云2，

1）河北医科大学第二医院，河北 石家庄 050000 2）河北省神经病学实验室，河北 石家庄 050000 3）河北医科大学医学与健康研究院神经科学研究中心，河北 石家庄 050011

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）的发病人群主要在65 岁以上，近些年患者的数量也在不断增加，目前，全球有5 000 多万人受AD 影响，这些数字还在继续上升，预计到2050 年将翻两番。相关的流行病学调查显示，65 岁以上老年人AD 的患病概率在发达国家为4%～8%［1］，我国为3%～7%，且女性高于男性。随着年龄的增长，AD 患病率逐渐上升，至85 岁以后，每3～4 位老年人中就有一位阿尔茨海默病患者［2］。通常情况下，AD 的症状开始于轻微的记忆障碍，并逐渐发展为认知障碍、大脑功能失调及日常生活受损［3］。但目前尚无有效的治疗方案，一些新的研究聚焦在如何使用非药物因素改善AD 患者的病情上，非药物治疗因素干预目前主要包括光照疗法、音乐疗法、认知刺激疗法、香薰疗法、按摩疗法、睡眠行为干预疗法以及体育锻炼等［4］。本文将从AD 睡眠障碍的机制、睡眠障碍的类型、不同时期AD 患者睡眠障碍表现以及光照疗法在AD 睡眠障碍治疗中的研究进展进行综述。

1 睡眠的机制

睡眠产生于下丘脑前部的腹外侧视神经前核（ventrolateral preoptic，VLPO），此区为抑制大脑唤醒的区域［5］，是参与睡眠觉醒稳态的关键核。脑干网状结构内存在上行激活系统，包括脑干网状结构的上部、丘脑非特异性核团及丘脑下部后区，该系统可将自身体内和体外的多种刺激广泛地传递到大脑皮质上的神经元，使大脑皮质处于一种觉醒状态。VLPO通过抑制该系统的活动而引起睡眠，位于下丘脑外侧的食欲素神经元以协同作用帮助促进这一过程［6］。此外，VLPO 中的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid GABA）和半乳糖能神经元也可以通过抑制觉醒系统来促进睡眠。

睡眠的产生和维持依赖于脑内两个系统之间的动态平衡：体内的稳态过程是人体的“睡眠需要”中枢，而昼夜节律则是“睡眠觉醒”的内部时钟［7］。在哺乳动物中，昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nuclei，SCN）的内部生物钟产生和调节，下丘脑根据从视网膜检出的光水平，经视神经下丘脑束的感觉输入，每个节律周期大约24.2 h，又称为近日节律。而在阿尔茨海默病或相关痴呆患者中，昼夜起搏器的功能可能正常或存在异常。地球上的大多数物种都是自己内在地产生昼夜节律，这些节律通过身体外部的因素与外界环境保持一致［8］。作为昼夜物种，人类通常在白天醒来，在晚上睡觉，而光可以提前或延迟人类的觉醒。

影响睡眠的因素包括以下几个方面：（1）感光细胞：感光细胞包括视锥细胞和视杆细胞，其作用是接受光刺激，并将光能转化为神经冲动。但两者的作用不同，视锥细胞在遇到强光时会更快地产生反应，而弱光更能刺激视杆细胞，两种细胞交替发挥作用，以此对昼夜节律进行调节［9］；（2）光谱：昼夜节律系统对460 nm 的短波长蓝色光更敏感，该波可以有效地纠正昼夜节律紊乱，还能改善AD 患者的认知功能；（3）光照时间：视觉系统在受到光照时会很快地产生反应，但是使昼夜节律系统产生反应的光照时间会相应地延长。此外，较短时间的光照会影响昼夜节律对光的敏感性，当日间在光线下的时间延长，昼夜节律系统对光的敏感性就会降低［10］；（4）年龄：随着年龄的增长昼夜节律逐渐减弱，表明神经功能有所下降。昼夜节律系统的失调造成了老年人睡眠质量的不佳，使光信号在转变为神经信号时受到外界的干扰，导致转变减少，这种情况在阿尔茨海默症相关痴呆患者中更为常见［11］；（6）激素：褪黑素是由脑松果体分泌的一种激素。褪黑素白天分泌受抑制，晚上分泌活跃，这表明其分泌与昼夜节律有显著的关联。因此睡眠质量的高低取决于夜间褪黑素的水平［8］。随着年龄的增长，松果体逐渐萎缩甚至钙化，褪黑素分泌的减少直接导致了睡眠周期的紊乱［12］。此外食欲素也被证实与昼夜节律有关，食欲素产生于穹窿周围区域和下丘脑外侧及后部区域。食欲素可以调节睡眠-觉醒活动、进食行为、能量稳态和奖励系统，因此食欲素缺乏会导致嗜睡症，通常表现为白天睡眠过度、睡眠瘫痪、睡眠相关幻觉和猝睡症［6，13］。

2 AD患者的睡眠障碍

2.1 AD睡眠障碍的发生率40%～70%的AD患者有睡眠障碍，且通常发生在疾病的早期或认知功能衰退之前，不同程度患者该症状的发生率及表现也各不相同，轻-中度AD患者与重度AD患者的睡眠障碍发生率分别为36.67%、64.00%，表明患病程度越重，患者的睡眠障碍越严重［14］。轻-中度患者的实际睡眠时间远高于重度患者的实际睡眠时间，而夜间觉醒次数、躁动程度、失眠程度以及睡眠开始潜伏期明显低于重度患者［15］。

2.2 AD患者睡眠障碍的机制AD患者出现睡眠障碍的机制有3 种，分别是生物节律中枢的紊乱、褪黑素水平的变化以及基因相关因素，其中生物节律中枢的紊乱是最常见的机制。

2.2.1 生物节律中枢的紊乱：AD患者的SCN中神经元活性降低，而控制昼夜节律的生物钟位于SCN中，这就造成了昼夜节律幅度的改变以及SCN对光的灵敏度变弱，因此到达眼睛后部的光线减少，影响了视网膜到生物钟的传出信号通路［2，11］，进而影响了昼夜节律水平。有迹象表明，老年AD患者发生睡眠障碍的概率更高，因其通常没有规律的生活方式，不愿外出，导致光照时间缩短，这种不规则的明暗模式或者是与年龄依赖性相关的光敏度或昼夜节律系统的变化，也是导致睡眠障碍的原因［4］。

2.2.2 褪黑素水平的变化：褪黑素由松果体分泌，是一种内源性神经激素，在睡眠控制、调节昼夜节律、代谢调节、延缓衰老等方面有显著的生物学功效，可以防止细胞死亡，减少炎症产生，而AD 患者的松果体会有不同程度的萎缩，导致褪黑素分泌减少，使患者睡眠质量下降、睡眠中觉醒次数明显增多［12］。既往研究表明，随着年龄的不断增长，夜间褪黑素的分泌峰值与分泌总量下降，这在AD 患者中尤为突出，说明认知障碍越明显，褪黑激素的水平就越低［11］。此外，褪黑素还能通过调节CDK5信号传导途径和糖原合酶激酶3 来减少昼夜节律的变化，阻断Aβ的产生、聚集和原纤维的形成，抑制tau 蛋白的过度磷酸化，减少突触功能障碍，从而在AD 的发生发展中起到保护作用。因此褪黑素水平下降会造成昼夜节律紊乱，使AD患者产生睡眠障碍的几率增加。一项回顾性研究也证实了褪黑素能改善AD 患者的认知功能和睡眠质量［16］。

2.2.3 基因因素：载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）与遗传性AD 的发生相关，其中APOEε4 携带者出现散发性AD 的风险较高［17］，APOEε4 携带者发生记忆丧失前，会在大脑中易患AD的区域内产生异常的代谢模式，而这种异常的代谢模式与较高水平的快速眼动（rapid eye movement sleep，REM）睡眠中断和睡眠障碍有关［18］。

2.2.4 Aβ沉积与AD 患者的睡眠障碍：在AD 患者中，睡眠障碍和阿尔茨海默病之间是相互影响的。老年人的非快速动眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM）时间减少，且在AD 患者中更为明显，慢波活动是非快速眼动睡眠的组成部分［19］。与慢波睡眠有关的两种生理机制可以解释睡眠障碍如何促进AD 发生：①在慢波睡眠期间，大脑可以更好地清除代谢废物，使得Aβ累积减少，相反，慢波睡眠时间缩短，导致Aβ沉积增多，从而促进AD 的发生［20］；②增加神经元放电可以促进Aβ的产生，与清醒或快速眼动睡眠相比，在慢波睡眠中神经元放电减少，因此，睡眠障碍可能导致神经元活动增加，从而导致A β的增加，促进AD的发生［21］。

2.2.5 神经营养因子失调与AD患者的睡眠障碍：蓝斑核（locus coeruleus，LC）参与唤醒和调节认知功能，是神经纤维缠结的高发区，LC中富含神经营养因子，其中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）与 转 化 生 长 因 子344（transforming growth factor 344，TGF344）已被证实与AD 的发生有关。BDNF 会改变谷氨酸受体亚基和Ca2+的表达调节蛋白，并诱导抗凋亡Bcl-2家族成员，抗氧化酶和能量调节蛋白的产生，对AD的发生起到了促进作用［22］。TGF344 的异常表达使蓝斑中出现磷酸化tau蛋白累积，而这一过程早于其他脑区域内tau 蛋白的出现［23-24］。由于LC 和相连的神经区域在睡眠-觉醒周期中起着重要作用，因此该脑区的神经营养因子水平与早期AD的睡眠障碍有关。此外，神经营养因子可能传递到其他睡眠调节脑区，传播神经退行性变，进一步破坏睡眠-觉醒周期［22，25］。

3 AD患者睡眠障碍的临床表现

睡眠障碍是阿尔茨海默症患者的常见症状之一，包括失眠、睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea syndrom，OSAS）、白天嗜睡、睡眠片段化、入睡困难、整体睡眠质量下降、夜间游荡或躁动、早醒、尖叫、梦魇以及不宁腿综合征，其中以失眠、睡眠呼吸暂停、白天嗜睡、睡眠片段化为主要表现。

3.1 失眠失眠是指至少1 个月或至少3 个月难以入睡或保持睡眠，或经历非恢复性睡眠，是AD 患者睡眠障碍中最常见的一种类型。在阿尔茨海默病患者中，约45%的人群存在夜间失眠的相关症状，该病症包括入睡困难，睡眠质量下降、早醒、夜间易觉醒、以及睡眠时间减少，并且在老年患者中更为明显［26］。夜间失眠增多会导致白天注意力和记忆力的下降，容易出现日间嗜睡。

3.2 睡眠呼吸暂停OSAS 是指患者在睡眠期间反复出现呼吸道堵塞，主要发生在NREM 的1 期和2期，即浅睡眠期［27］。AD患者的阻塞性睡眠呼吸暂停水平在50%～80%，且严重程度与疾病严重程度相关，特征是喉部塌陷，导致睡眠期间呼吸停止或显著减少。研究表明APOEε4 基因型携带者的AD 病人患睡眠呼吸暂停病的风险更高［17］。

3.3 白天嗜睡是指白天睡眠过多或睡眠发作，而睡眠发作不能用睡眠时间不足来解释，清醒时达到完全觉醒状态的过渡时间延长［28］。研究证实，白天过度嗜睡可导致认知功能障碍从轻度发展至AD 的风险明显增加。年龄≥70 岁的老年人，每天总体睡眠时长超过9 h会明显增加AD的患病风险［29-30］。

3.4 睡眠片段化是指夜眠浅、易醒、觉醒次数超过3次。睡眠片段化的原因很多，老年人多见于夜间小便次数的增多。调查显示，60 岁以上的AD 患者中53%自述夜间会多次因小便而起夜［31］，而这种现象的增多会增加死亡风险，但是否将其归于睡眠片段化目前仍有争议。此外，不宁腿综合征也是AD患者睡眠中断的常见原因之一，其机制可能与多巴胺消耗过快有关。研究发现AD 患者发生不宁腿综合征的概率为4%［32］。

4 AD患者睡眠障碍的光照治疗

AD睡眠障碍的非药物治疗主要有光照疗法、音乐疗法、认知刺激疗法、香薰疗法、按摩疗法、睡眠行为干预疗法以及体育锻炼等。光照疗法是AD 里新近关注的一种治疗手段，通过运用不同强度和时长的光线照射，影响视交叉上核，继而调节褪黑素在人体中的分泌，促进丘脑和皮质的连接，起到调节昼夜节律作用的非药物治疗方式。早在1980年研究发现高强度的光线可对松果体释放褪黑素有一定的影响，这一发现证明了光线的强弱参与人类生理功能的改变。此后关于光照疗法的研究越来越多，也逐渐应用于多种疾病的治疗。

光照疗法主要有三种模式：（1）按照强度：根据光照的强弱程度，可以分为强光疗法（BLT）和暗光疗法（DLT），强光疗法是指光照强度＞5 000 勒克斯（lux），暗光疗法是指光照强度＜300 lux。在AD患者中，由于对光照的需求量增大，因而高强度的光照水平对昼夜节律的调节作用更强，更有利于控制患者日间的躁动，改善夜间睡眠效率；（2）按照时间：不同时间段的光照疗法作用不同，主要包括清晨强光、清晨暗光、夜间强光、全天强光照射，所有这些照射都对认知和睡眠障碍有一定的改善，但是清晨的强光照射效果最好，研究表明早晨暴露于2 h 强光（角膜照射6 000～8 000 lux）至少2周，可明显改善11名阿尔茨海默症患者的睡眠效率；在阿尔茨海默症患者的生活环境中增加清晨光照的时间和强度，可以提高其在治疗4 周后的生活节律的稳定性，日间稳定性也显著增加，表明此时患者昼夜休息/活动的节律更加稳定［36］；（3）按照时长：不同的光照时长对于AD 患者的行为活动以及睡眠改善效果不同，研究表明连续两周每天清晨给予AD 患者1 h 的光照（角膜照射10 000 lux），发现这些患者在早晨暴露在强光下的时候，夜间睡眠时间会得到增加［37］；连续5 周每天清晨让16 名痴呆患者接受2 h 的光照（角膜照射3 000～5 000 lux），观察到夜间睡眠时间明显增多，躁动以及过激行为明显减少。在早晨或全天光照（角膜照射>2 500 lux）下，夜间睡眠效率显著提高。

光照疗法可以改AD 患者的休息时间和行为特征，明显增加夜间总睡眠时间，长期使用强光疗法改善了患者的主观和客观睡眠指标，且在中重度患者中疗效更明显，同时减少了患者夜间失眠的次数，患者睡眠潜伏期缩短，入睡困难也得到了相应改善。光疗的效果主要表现在以下几个方面：（1）改善整体睡眠质量：POPA 等［39］研究证明，至少两周内每日清晨暴露于2 h 的强光（角膜照射6 000～8 000 lux）照射下，可以显著改善11名AD患者的睡眠质量；VAN SOMEREN等［34］发现22例AD患者在接受光疗4周后（角膜照射790～2 190 lux），其日间稳定性增加了很多，并且夜间睡眠质量有所提高；ANCOLI-ISRAEL等［33］将8 名患者连续10 d 在早晨或晚上暴露于光线下（角膜照射2 500 lux），发现其夜间表现出更稳定的睡眠；WOLFE 等［17］表明，连续4 周每天早晨将14 例AD患者暴露于2 h光线（角膜照射3 000～5 000 lux）照射下，观察到患者的夜间睡眠时间显着增加，躁动行为明显减少；MCCURRY 等［35］测试了步行，光照和联合干预（步行，光照和睡眠教育）对独自生活的AD患者总唤醒时间和主观睡眠质量的影响，发现联合干预的参与者在总苏醒时间和睡眠效率方面有显著改善，并且对实验方案依从性更高的患者改善效果更大；（2）日间睡眠时间减少：SCHEINER 等［38］研究表明，与对照组相比，参与者连续五天暴露在阳光下30 min，同时增加体育活动，结构化就寝时间以及对夜间光亮和噪声的控制，会显著减少患者的日间睡眠时间；此外，对27例AD患者给予4周的晨光（角膜照射3 000 lux）照射可改善精神状况评分，增加夜间睡眠时间的百分比，减少白天午睡/小睡以及夜间觉醒的百分比；（3）重度患者治疗效果：通过对重度痴呆患者的研究发现，每天早上对25例患有严重痴呆，睡眠-觉醒节律紊乱和严重行为症状的患者进行45 min的强光治疗（角膜照射5 000～8 000 lux），持续3周，治疗后患者的行为症状得到改善［19］。尽管在治疗过程中发现了活动节律的进展，但未发现睡眠/觉醒指标的变化。这可能是由于短期治疗（即4 周）不足以影响重度痴呆患者的昼夜节律，但可以改善行为症状和活动节律障碍的某些方面；研究表明早晨或全天暴露于光线（角膜照射>2 500 lux）下6 周，夜间睡眠有统计学上的显著改善，且对严重AD患者的作用更大。

光照疗法对AD 的其他症状也有一定程度的改善。70%～80%的AD患者有悲伤、抑郁、焦虑和激越等情绪表现，对他们的日常生活造成了严重影响，光照疗法是一种治疗性干预措施，主要用于治疗AD患者的睡眠和昼夜节律紊乱［18］。最近，一些研究还集中在光疗对改善AD患者认知，减少抑郁和躁动行为的作用上。适宜的光照强度可以使患者的休息-活动模式得到改善，白天嗜睡情况减少，研究表明当AD患者全天不受控制的暴露在1 000 lux光照下，不仅改善了患者的精神状态，使得白天的认知力，记忆力有所提高，还降低了主观抑郁和夜间的躁动指标，使过激行为减少，进一步改善了患者的生活质量。FIGUEIRO 等［26］使用量身定制的照明干预对35名轻度或中度痴呆患者进行了为期4周的治疗，发现他们的抑郁程度显著减轻；且AD患者暴露于强光下治疗后抑郁程度减轻，而接受低强度光的参与者没有显著变化甚至抑郁和躁动的水平升高。他们的发现支持了使用强光照射可以减少痴呆患者的抑郁和躁动；ANCOLI-ISRAEL［33］研究发现，在一组重度AD患者中，早晨的强光将躁动节律的顶相延迟了1.5 h以上，但总体躁动情况并未得到改善。说明重度AD患者的SCN 更易退化，并且昼夜节律随着疾病的发展而恶化，因此轻度或中度AD 患者仍然比重度AD患者受益更多。

5 结论

睡眠障碍是AD 的重要表现，在疾病早期出现，主要通过影响患者的昼夜节律水平而对患者的日间活动以及情绪产生负面影响，目前主要借助光照疗法、音乐疗法、认知刺激疗法、香薰疗法、按摩疗法、睡眠行为干预疗法以及体育锻炼等纠正患者的睡眠障碍，取得了一定的效果，其中光照疗法主要用于改善AD 患者的休息-活动节律和睡眠效率，同时在改善患者的精神状况和异常行为方面也有帮助。光疗是目前治疗睡眠障碍的最有效的非药物治疗方式，不同的光照强度、时间、持续时长对AD 患者的治疗效果不同，且在不同程度的患者中结果也不同，但目前还并无明确的研究表明光照疗法是如何改善患者的睡眠及精神症状。对这种结果的一种解释是，目前针对老年人睡眠障碍的光照疗法在数量、光谱、时间和持续时长方面都没有确切的数值，导致在某些情况下，光的治疗效果减弱。但总的来说，光照疗法确实对AD患者起到了治疗作用，从一定程度上提高了患者的生活质量。因此未来应着重于有关光照参数的研究，探讨最有利于患者的光照模式。