不同性别院外心脏骤停患者预后的Meta分析

陈丽花，骆 丁，程鹏飞，张 娜，周 明，张 华

院外心脏骤停(out-of-hospital cardiac arrest, OHCA)是导致患者死亡的主要原因[1]。近年来，其存活率低且预后较差[2]。年龄、初始可电击节律及旁观者心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation， CPR)等是影响OHCA患者预后的危险因素，然而对于性别与 OHCA 患者预后之间的关联性问题尚不清楚[3]。目前，性别差异与各种疾病预后的相关性成为研究的关注点。已有研究[4]表明，不同性别在心血管疾病方面存在显著的生理病理差异，比如遗传因素、心律失常、冠状动脉疾病及与运动相关的猝死方面可能存在不同的临床症状和预后。在心脏骤停(cardiac arrest, CA)相关研究领域，有研究[5]发现，女性较少的初始可电击节律和旁观者目击与其低存活率相关。然而，有一些研究[6-7]表明，女性具有生存优势，而最新的研究结果显示出相互矛盾的趋势。此外，分析OHCA患者性别差异对预后的影响，对OHCA患者的早期危险分层具有一定的临床意义。因此，本研究应用Meta分析评估 OHCA 患者预后与性别之间的关系，以期为临床早期危险分层及缩小预后差异提供依据。

1 资料与方法

1.1文献来源 检索中外数据库，搜集有关性别差异对OHCA 患者预后影响的研究。中文数据库包括万方数据库、中国知网、 维普中文期刊全文数据库及中国生物医学文献服务系统等，英文数据库包括PubMed、Cochrane、Elsevier ClinicalKey、Web of science、EBSCO、EMBase、OVID及SpringerLink等。检索时间为建库至2021年6月30日。

1.2检索策略 中文检索词及检索式：(“男” OR “女” OR “性别”) AND (“心肺复苏” OR “心搏骤停” OR “心脏停搏” OR “心脏骤停” OR “猝死” )AND (“预后” OR “结局” OR “死亡” OR “影响” OR “流行病学” OR “存活”OR “幸存” OR “生存” OR “自主循环恢复”)。英文检索词及检索式：(“Out-of-hospital cardiac arrest” OR “Heart Arrest” OR “Cardiac arrest” OR “Sudden death” OR “Out-of-hospital SCA” OR “Sudden cardiac death” OR “Sudden cardiac arrest”OR “sudden heart arrest” OR “cardioplegic arrest” OR “out of hospital cardiac arrest”)AND(“sex” OR “gender” OR “women” OR “men” OR “female” OR “male”)AND(“Prognosis” OR “Survival Rate” OR “Mortality” OR “Outcome” OR “survival” OR “Prognosis” OR “Outcome” OR “Viability” OR “Prognostic” OR “Ending” OR “Outcomes” OR “Endings” OR “Mortality”)。

1.3纳入标准和排除标准

1.3.1 纳入标准 ①研究类型为队列研究，限英文或中文，重复发表研究仅纳入数据最完整者；②研究对象为 OHCA患者；③暴露因素为性别；④结局指标为 OHCA患者的自主呼吸循环恢复(return of spontaneous circulation， ROSC)、入院生存率、出院生存率和神经功能预后(脑功能表现分级评分≤2分)。

1.3.2 排除标准 ①重复发表的文献；②数据不完善或数据缺失的文献；③综述、质性研究、会议内容、动物性实验；④结局指标不清楚的文献。

1.4数据提取和质量评估 由两位研究员独立筛选文献及提取资料，如遇意见不一致则由第三名研究员裁定。资料提取的内容：第一作者，出版年份，研究人群所在国家，研究年份，研究对象的数量、年龄、性别、CA发生的场所、旁观者目击、旁观者CPR、初始可电击节律、复苏后的治疗干预[目标体温管理(targeted temperature management, TTM)、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)、冠状动脉血管造影(coronary angiography, CAG)]。偏移风险评估：采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale， NOS)[8-9]对纳入研究进行偏倚风险评估。NOS包括8个项目，共9分。NOS质量评分为1～3分(低)、4～6分(中)、7～9分(高)。若遇两位研究员意见不统一，则双方共同商讨解决；若无法解决，则由第三名研究员干涉。

1.5统计学处理 通过RevMan 5.3软件进行数据处理。纳入研究通过Q检验和I2检验评价各效应值之间的异质性，若各研究间统计学异质性较低时(P>0.1，I≤50%)，使用固定效应模型进行分析。若各研究间统计学异质性较高(P≤0.1，I2>50%)，则分析使用随机效应模型，并进行亚组分析探讨异质性来源，以P<0.05为差异有统计学意义，同时进行敏感性分析。

2 结果

2.1检索结果 文献筛选过程及结果见图1。

2.2文献特征及质量评价

2.2.1 文献特征 共纳入12篇队列研究[3，5，10-19]，均可获取全文。共纳入449 128例OHCA患者，其中女性组173 747例，男性组275 381例，所有研究发表于2000～2021年，研究人群的平均年龄为62.0～78.7岁，随访时间为1～12年，纳入的研究对象未出现重复情况。见表1～2。

图1 纳入OHCA患者文献筛选过程及结果

表2 OHCA患者复苏后治疗干预相关文献基本特征

2.2.2 文献质量评价 12篇文献均为队列研究，按照NOS量表进行偏倚风险评估。其中有研究[13-15，19]质量评分为7分，另有研究[3，5，10-12，16-18]质量评分为8分。

表1 纳入12篇OHCA患者预后队列研究文献基本特征

2.3Meta分析结果

2.3.1 预后

2.3.1.1 ROSC 有6篇[3，5，12，14，17-18]比较了ROSC。研究结果显示，OHCA患者在ROSC方面，男性优于女性，差异有统计学意义(OR=1.11，95%CI1.07～1.15，总效应检验Z=5.68，P<0.00001)。见图2。

2.3.1.2 入院生存率 有4篇[9，16，18-19]研究比较了入院生存率。研究结果显示，OHCA患者在入院生存率方面，女性优于男性，差异有统计学意义(OR=0.95,95%CI0.94～0.97,总效应检验Z=5.88，P<0.00001)。见图3。

2.3.1.3 出院生存率 有7篇[3，10，12-16]研究比较了出院生存率。研究结果显示，OHCA患者在出院生存率方面，男性优于女性，差异有统计学意义(OR=1.69,95%CI1.48～1.93,总效应检验Z=7.68，P<0.00001)。见图4。

2.3.1.4 神经功能预后 有3篇[10,11,17]研究比较了神经功能预后。研究结果显示，OHCA患者在神经功能预后方面，男性优于女性，差异有统计学意义(OR=1.40,95%CI1.37～1.44,总效应检验Z=25.02，P<0.00001)。见图5。

2.3.2 亚组分析 按照复苏后治疗干预TTM、PCI、CAG进行亚组分析。见表4。

图2 OHCA患者不同性别ROSC Meta 分析森林图

图3 OHCA患者不同性别入院生存率 Meta 分析森林图

图4 OHCA患者不同性别出院生存率 Meta 分析森林图

表4 OHCA患者复苏后治疗干预TTM、PCI及CAG亚组分析

2.3.2.1 TTM亚组分析 OHCA患者男性较女性出院生存率高在TTM亚组有统计学意义(OR=1.33，95%CI为1.21～1.46，P<0.00001)，在PCI或CAG亚组有统计学意义(OR=1.40，95%CI为1.18～1.66，P<0.0001)。见图6。

2.3.2.2 PCI亚组分析 OHCA患者男性较女性出院生存率高在PCI亚组有统计学意义 (OR=1.39，95%CI为1.28～1.52，P<0.00001)，在TTM或CAG亚组有统计学意义(OR=3.06，95%CI为2.39～37.93，P<0.00001)。见图7。

2.3.2.3 CAG亚组分析 OHCA患者男性较女性出院生存率高在CAG亚组有统计学意义 (OR=2.32，95%CI为1.75～3.07，P<0.00001)，在TTM或PCI亚组有统计学意义(OR=1.58，95%CI为1.14～2.21，P=0.007)。见图8。

2.3.4 不同年龄段性别差异与预后结果 由于纳入原始研究年龄段分组存在差异，暂不能对不同年龄段性别差异进行Meta分析。本研究纳入的12项研究有3项研究分析了不同年龄段性别差异与预后结果之间的关系，3项研究中的2项证明了不同年龄段性别差异与良好预后结果之间存在显著相关性。见表5。

表5 不同年龄段性别差异与预后结果之间的关系

2.3.5 敏感性分析结果及发表偏倚 逐一剔除单个研究后进行敏感性分析，本研究Meta分析的结果相对稳定。此外，因本研究纳入样本量相对较少，无法通过漏斗图的对称性整体判断文献发表偏倚。同时，为避免Ⅰ类错误，本研究通过Peters 检验评估表偏倚，P值均≥0.05，不存在显著发表偏倚。

图5 OHCA患者不同性别神经功能预后 Meta 分析森林图

图6 OHCA患者不同性别出院生存率TTM亚组分析

图7 OHCA患者不同性别出院生存率PCI亚组分析

图8 OHCA患者不同性别出院生存率CAG亚组分析

3 讨论

3.1纳入研究的方法学分析 本研究共纳入12项队列研究，共449 128例OHCA患者，样本量相对较大，研究群体具有代表性，暴露组和非暴露组来自同一人群，具有较好的队列可比性。暴露因素的确定均来源于医疗记录，数据真实可靠。此外，各研究的随访时限相对较长，收集的数据也较为完整。因此，研究合并的结果具有较高的可靠性及稳定性。同时，通过 NOS 量表对研究进行风险偏移评估，发现各研究得分在7～8分，说明纳入研究质量均较高。

3.2OHCA患者男性较女性可能有更好预后 本研究结果显示，OHCA男性患者在ROSC、神经功能预后方面均高于女性,女性在入院生存率方面高于男性，但因OHCA患者出院生存率方面存在较大异质性而进行亚组分析，其结果显示，排除复苏后干预等因素后男性与OHCA高存活率存在相关性。此外，本研究中的基线统计数据也显示出性别之间存在一些差异，且OHCA患者的年龄、旁观者目击、旁观者 CPR、初始可电击节律等因素都与其预后结果相关，这与既往的研究[20-22]结果相一致。分析其原因，首先可能是与女性比男性的预期寿命更长和年龄较大有关[23]，使其更可能丧偶并倾向于独自生活，且女性比男性晚10～15年发生冠状动脉疾病，因此，女性在家中更有可能出现 OHCA 及期间极少被旁观者目击和接受 CPR[3]。有研究[3,23]表明，即使男性和女性在旁观者目击下都经历了CA，但由于旁观者的保守态度和隐私问题，女性OHCA患者接受旁观者 CPR 的可能性较小，进行初始电击节律频率较低。许多研究[25-26]表明，女性入院后接受较少的早期侵入性措施，如PCI、CAG 和 TTM。因此，OHCA后女性的低出院存活率可能与入院后接受医疗服务的差异有关。可能因素包括发生OHCA的女性可能有更多的非心脏原因(呼吸系统、神经系统等)，并且更经常出现呼吸或神经系统症状，其次是即使是那些被推定为心脏原因的女性患者，也较少出现ST 段抬高型心肌梗死[4,25-27]。此外，女性还存在一些不利于预后的其他因素：女性因发病年龄较大及病理生理差异，更容易出现各种并发症，如慢性阻塞性肺病、出血、肿瘤、急性肾衰竭和精神病等并发症[28-29]。最后，受教育程度、宗教信仰、经济水平等因素也与其预后相关，甚至女性在OHCA早期更容易发出“不要尝试复苏”的指令，因此选择采取保守的治疗[7]。另外，Safdar等[31]表明，男性在65 岁之后其生存率随着年龄的增长而降低，而女性在47～55岁(更年期)之后存活率则开始呈下降趋势。Ng等[32]的观点与Safdar等[31]一致，同样认为育龄女性在 OHCA 后的生存率和神经系统结果更好。还有Auricchio等[33]在长达 16 年的队列研究中发现，女性开始 CPR 的时间要比男性长1 min。众所周知，CPR或除颤每延迟1 min,存活的可能性就会降低约8%～10%。因此，OHCA患者预后与患者年龄、开始CPR的时间、引起CA原因及有无合并症等也存在一定的相关性。总体而言，这些因素导致女性 OHCA患者的预后较差。但也有研究[30]表明，女性激素是 OHCA 预后的有利因素，因为雌激素可以抵抗细胞凋亡和炎症，对心脏和神经有保护作用，但这在临床实践中并未得到广泛证实。

本研究为证实性别和OHCA患者预后间的相关性提供了明确的证据支撑，但尚存在一些局限性：①纳入的文献数目较少，且研究语种仅限于英语及中文，并不能完全排除发表偏倚；②研究群体的选择、相关测量指标具有差异，校正因素、效应值的选取、随访时间不尽相同，复苏后护理的指南、急救医疗系统的医疗水平及复苏的终止规则不同等多种因素造成纳入研究间存在较大的异质性；③研究均是队列研究，性别与出院生存率存在着许多共同的危险因素及长时间的随访期对相关混杂因素的控制及调整难以达到一致；④分亚组后部分亚组仍存在异质性，因文献数量少未进一步分析异质性的根本原因。建议未来应开展更多高质量的队列研究来明确两者间的关联性及可能存在的关联机制,尤其是远期效果的评价，并且研究者应对暴露因素、校正因素等方面进行更严格控制，最大程度降低混杂因素对最终结果的影响。最后，OHCA患者病因、环境及紧急医疗服务响应时间的差异也会影响预后，在今后可进一步比较OHCA患者不同病因及环境下性别对预后的影响，以便更好地提供危险分层及缩小OHCA后性别间的预后差异，提高女性OHCA患者生存率。