慢性肺源性心脏病合并肺血栓栓塞症的发病机制的研究进展

区思毅?罗维贵

摘要：慢性肺源性心脏病合并肺血栓栓塞症属于临床上较为特殊的一种呼吸系统疾病，目前临床对导致其发病的具体机制还不是十分明确，缺乏早期评估的手段，因此在对该病进行诊断的过程中，漏诊和误诊等事件发生的可能性较大。本文主要从概念、发病机制等方面入手，对慢性肺源性心脏病合并肺血栓栓塞症发病机制的相关研究进展进行综述。

关键词：慢性肺源性心脏病;肺血栓栓塞症;概念;发病机制;综述

【中图分类号】R541.5 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）09--01

一、概念

慢性肺源性心脏病（Chronic pulmonary heart disease，CPHD）是我国呼吸系统常见病，其原发病以慢性阻塞性肺疾病（COPD）最为多见，约占80%～90%，由于支气管痉挛或支气管狭窄及黏液、渗出物阻塞而引起喘息，导致患者缺氧和二氧化碳潴留，反复发作导致肺血管收缩及肺血管结构重建，绝大多数患者血液呈高凝或血栓前状态，易形成细小动脉血栓发生伴肺动脉高压，继而右心室结构或（和）功能改变的疾病[1]。肺血栓栓塞症（PTE）是静脉系统或右心腔内的血栓子脱落，流入肺循环，阻断组织血液供应所引起的病理和临床状态。而肺栓塞一旦发生，可致加重右心负荷，呼吸功能的衰竭，加速肺源性心脏病病情的发展，病死率较高。

二、临床表现及相关诊断

1.临床表现

该类患者症状表现具有不典型性，多伴随出现呼吸困难、心悸、呼吸急促等，但并不能因患者存在以上症状、黄浓痰或炎症指标异常急性定性诊断。有学者指出[2]，在CPHD合并PTE患者中，患者伴随呼吸性碱中毒及低碳酸血症的几率更高。

2.诊断

受该病缺乏特异性及临床表现不典型等因素影响，且CPHD合并PTE同单纯PTE具有一定相似性，故对合并症定性诊断需综合考虑多因素。当前较为常用的为VTE风险评估模型，如Well评分、Caprini风险模型等，另外Padua VET模型评分是当前美国胸科医师协会认定的首选评分系统[3]。其次为辅助进行的实验室指标检查，如快速定量ELISA法测定D-2聚体水平（阴性可直接排除），或CT肺动脉造影配合核素静脉造影检查进一步明确诊断。

三、发病机制（国内外研究进展情况）

CPHD患者在因缺氧、高碳酸血症、血流动力学改变和凝血与溶血平衡失调等多因素的影响作用，血管内皮激活、血小板聚集、容易引起肺微小动脉内形成原位血栓[4]。

1.红细胞增多、血小板聚集、活化致使血液粘稠度增加

长期处于慢性缺氧时，可引起继发性红细胞数增多和红细胞变异性降低，再加上慢性炎症导致免疫球蛋白、纤维蛋白增高，白蛋白减少，导致血液成分的改变，血液黏度的增加，同时血管内皮细胞的受损，血管内皮细胞是调节血管张力，在机体抗血管内血栓形成的病理生理过程起重要作用[5]。国外研究表明：红细胞可能通过血小板边缘化导致近壁血小板浓度、血液黏度、凝血酶生成和血小板活化等机制促进止血和血栓形成，Klatt等人报道血小板表面的Fas配体FasL与其红细胞表面的同源受体FasR结合可增加体外凝血酶生成和小鼠模型中的血栓形成，这代表了红细胞参与血栓形成的新机制[6]。研究显示：红细胞（RBC）影响流变学，并释放ADP、ATP和一氧化氮，提示RBC在止血和血栓形成中起作用，数据揭示了红细胞通过FasL/FasR途径对血栓形成的重要作用[7]。红细胞还参与血小板驱动的凝块和血栓收缩，导致形成紧密排列的多面体红细胞，或多面体红细胞[8]。血液黏度增加，红细胞增加，加重了血液黏度增加，血栓风险进一步加大，形成恶性循环[9]。同时，国内研究显示：血小板功能亢进：在肺心病急性加重期血小板被激活，其粘附、聚集、释放等功能明显增强[10]。粘附功能增强：研究证实肺心病患者在急性加重期和缓解期血小板粘附率（PAdT）均明显升高[11]。聚集功能增强：研究显示慢支所致肺气肿、肺心病患者的血小板最大聚集率（AGG）显著增高[12-14]。国外研究显示：慢性肺心病患者体内确实存在血小板活化，增加血栓形成风险[15]。综上所述，慢性肺源性心脏病患者，红细胞增多、分布宽度增加，血小板亢进、活化致使血液粘稠度增加，导致血栓形成。

2.慢性炎症、缺氧、高碳酸血症损伤血管内皮，导致血栓形成

慢性炎症、长期香烟烟雾影响或长期吸入有害气体粉尘颗粒等因素引起集体氧化-抗氧化能力的失衡，机体氧化-抗氧化功能紊乱也是血管内皮功能紊乱的主要原因。大量受体和血管活性物质存在于肺血管内皮上，在受到氧化应激反应以及炎性介质的激活、大量炎性介质的释放、多种炎性细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等）、炎性介质、细胞因子（IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、C-反应蛋白等）均参与了加重气道炎症反应，可导致功能紊乱[16]。内膜下组织因子被暴露及血小板的凝聚是内皮细胞损伤引起，抗凝因子产生增加继而抗凝因子的产生增加，破坏血管内环境的平衡，引起凝血和纤溶系统的失衡[17]。研究显示：慢性炎症、肺动脉高压导致内皮细胞功能障碍，导致内皮细胞中多种细胞信号通路的激活，导致内皮细胞、肺动脉平滑肌细胞和成纤维细胞的不受控制的增殖，并最终导致血管重塑和肺血管阻塞[18]。慢性缺氧增加促炎因子，損伤血管内皮，内皮损伤引起深静脉血栓形成[19]。另外，细胞内酸中毒损伤血管内皮功能，高碳酸血症加重气道阻力，氧合下降，血管阻力增加，加重肺动脉高压的风险，加重血管内皮损伤，加重血栓的风险。

3.血液淤滞

CPHD患者多为老年人，通常合并肺功能及心功能的受损，患者活动耐力严重受影响，患者有活动受限活动量严重减少、甚至长期卧床，再加上右心衰所引起的体循环障碍、导致双下肢静脉血液回流受限不畅、静脉血流缓慢，进一步加重静脉系统血液瘀滞，增加了静脉系统血栓形成的危险因素[20]。

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