机器学习在孤独症谱系障碍疾病中的研究进展

孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder，ASD)是一组起病于儿童早期的神经发育障碍，主要临床表现为社会交流与交往障碍，限制性的异常兴趣及重复性行为

。近年来ASD发病率快速增长，据美国疾病预防控制中心最新报道，美国每54名儿童当中就有1名被诊断为ASD

。ASD具有高发病率及高致残率的特点，早期诊断及治疗可以明显改善ASD儿童的整体功能

。然而目前ASD诊断主要依靠量表及行为学观察，受地区经济水平和医生经验等多方面的影响，缺乏较为客观指标诊断及评估，因此漏诊误诊率较高

。而且ASD是一组疾病，临床表现多种多样，个体异质性较大，单一的指标往往很难去描述ASD的功能状态，因此需要结合多种数据指标综合分析进行分类诊断。

1) The basic principle of the UltraLab network experiment platform

机器学习(Machine Learning,ML)是一种实现人工智能的方式，主要利用算法从大量的数据中学习规律，进行特征提取并建立预测模型，继而对未知样本进行预测

。机器学习常随机将数据集分成三部分：训练集、验证集、测试集。训练集用于模型训练，验证集用于模型参数调整，测试集用于模型性能评估

。根据学习方式不同，机器学习可以分为有监督学习、无监督学习和强化学习。监督学习是指用有标记的数据去训练模型，从而对数据进行分类或预测；无监督学习是用无标记的数据去训练模型，并从中总结规律；强化学习通过接受环境对动作的反馈信息从中获得学习信息并更新模型参数

。机器学习有很强的数据处理能力，现在已经广泛用于临床模型建立，帮助医生进行诊断，有助于精准医疗的实施

。近年来机器学习大量应用于ASD的研究之中，推动了ASD研究领域的发展，但同时也遇到许多问题与挑战

，本文将对近年来机器学习在ASD早期诊断、分类及治疗等多个方面的研究进行综述。

1 机器学习在ASD早期诊断及分类中的应用

目前ASD的诊断主要以美国精神疾病诊断和统计手册5(DSM-5)为诊断标准，并通过有经验的临床医生对ASD儿童进行行为学观察及量表评估进行诊断

。常用的ASD诊断量表有孤独症诊断访谈量表(Autism Diagnostic Interview,ADI)、孤独症诊断观察量表(Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS)等

。然而量表和行为学观察易受ASD患者当时心理生理状态、照顾者文化水平、评估者经验等多种因素影响

，因此需要更加客观、稳定的评价体系来对ASD患者进行精准评估及诊断。机器学习能够帮助医生寻找ASD潜在的生物标志物，协助ASD的早期诊断及分类。

最后，计算综合直觉梯形模糊及其得分函数、精确度函数，并对3个样本工程造价进行排序。计算结果如表2所示：

1.5 神经电生理 脑电图(Electroencephalography，EEG)记录了大脑皮层中大量同步神经元的电活动，具有强大的时间分辨率，被认为是分析和评估大脑发育的强大工具

。在ASD生长发育的早期阶段，面部凝视相关的事件相关电位(event-related potential，ERP)被发现，即让6～10月婴儿观察特定任务时记录大脑皮层的脑电位变化，并被认为可作为ASD诊断的潜在生物标志物

。Abbas等

利用机器学习中SVM和k最近邻算法分析6月龄婴儿视觉相关ERP，对ASD高危组和低危组进行建模和分类，结果发现其对家族ASD风险分类的准确率可达88.4%。在EEG相关机器学习研究中，关键的步骤在于从原始EEG数据构建特征

，由于EEG信号的非平稳性和噪声的存在，使用当前技术从EEG信号中提取代表性特征通常非常困难，这需要EEG领域专家使用特征工程方法从原始EEG数据构建特征

。

“我下在了北斗位，可是，是北斗中的哪一颗，是贪狼还是破军？乌有先生，我也觉得是破军！”袁安激动地盯着北斗七星看。小时候，他在油灯下等母亲回家，着急了，三更半夜，就会推开门走到灌满秋风的大街上，看着长安城墙上的星空，看到钩子一样的北斗七星，像母亲跳胡旋舞时穿的缎子鞋。

1.4 多组学数据分析 目前我们已经进入医学大数据时代，ASD相关血基因、转录、蛋白组等组学研究已经非常广泛，将各种组学数据与机器学习方法相结合，可以开发出高效率、高精度的预测模型。Lin等

采用随机森林和SVM等机器学习算法分析有无语言障碍的ASD亚组间的基因表达差异，实现了通过对ASD儿童基因进行识别即可预测ASD儿童语言能力和进行亚组分型，进而判断ASD预后及后续进行针对性的治疗。Bahado等

收集并提取ASD患者新生儿时期预留的干血斑中的基因组DNA，使用深度学习及其他五种经典的机器学习算法进行全基因组DNA甲基化分析，对ASD的预测可达到较高的敏感性及特异性，并发现ASD在神经炎症信号传导等多个信号传导通路存在异常。这也提示DNA甲基化与ASD发病密切相关，并从表观遗传学水平揭示ASD的发病机制。虽然各种组学数据和与机器学习算法相结合能够协助ASD的诊断和分类，并发现许多潜在的ASD发病机制，这很大程度上推动了ASD的研究，但目前为止尚没有发现一个被验证可靠的临床生物标记物和治疗靶点

。另外为了更全面地了解ASD，有必要将组学中数据与临床医生收集的行为学数据进行整合，将ASD患者群体划分亚组并通过机器学习模型进行分析，这可以更深入地了解不同表型的分子机制，从而制定个性化的治疗方案。

1.3 神经影像学 在神经影像学研究领域，核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging ,MRI)以其无创、无辐射等优点被广泛应用。在结构核磁共振(structure Magnetic Resonance Imaging，sMRI)相关研究中，Hazlett等

通过机器学习中深度神经网络算法分析了318名婴儿的纵向sMRI数据，使用6个月和12个月的婴儿的大脑表面相关指标预测患者24个月时患ASD的风险，预测准确率可达到94%。在功能核磁共振(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)相关研究中，Chen等

通过SVM等机器学习算法分析高功能ASD患者的脑功能连接强度(Functional connectivity，FC)等相关特征及ADOS各项分数，建立基于FC的高功能ASD患者严重程度分组，并可根据ASD大脑相关区域的FC值对患者的ADOS分数进行预测，进而进行ASD严重程度判定。Jung等

使用SVM等机器学习算法可以区分ASD与注意缺陷与多动障碍及正常发育儿童，这也提示着利用机器学习技术可以对ASD进行诊断及鉴别诊断。目前关于机器学习结合影像学方面的研究已有很多，并取得一定的成果。在特征提取方面，sMRI相关研究常常选择皮质厚度和基于皮层表面的相关指标用于描述灰质特征，选择FA和MD等指标用于描述白质特征

；fMRI相关研究选择的特征参数多为FC或者基于感兴趣区的相关分析。未来ASD相关研究应更超前，研究婴儿甚至胎儿时期的MRI结构及功能特征，通过纵向研究观察分析提取相关特征参数，制定出更早期可靠的诊断分类模型，超早期诊断预测ASD，进而可以早期干预。

1.2 行为评估 ASD患者大多数有不寻常的行为模式或刻板的行为表现，刻板行为是人类在没有明显功能或目的的情况下做出的异常姿势，例如拍手、撞头、身体摇晃和旋转等

。基于行为学的机器学习ASD评估系统的研究可显著提升ASD诊断准确性和工作效率。Nabil等

通过SVM、决策树等机器学习算法分析ASD患者家庭视频中的行为表现，可以更有效地识别出ASD群体，真阳性率可达到94.05%,由于ASD儿童在家庭环境中的状态更为真实，这种识别方式可有效降低漏诊和误诊率。Gardner等

使用K-means聚类的无监督机器学习方法对ASD儿童挑战性行为进行分析，发现以自伤行为和攻击行为为主的集群对治疗的反应较差，这可以在一定程度上判断ASD儿童的预后。另有研究发现可以通过孩子现阶段的行为表现预测出孩子可能出现的问题行为

，从而可以更早期地针对问题行为进行个性化的应对策略，从而尽可能减少问题行为对孩子的影响。机器学习结合行为分析，可以帮助早期识别ASD患者，同时可以对ASD儿童进行亚型分类，评估不同亚型的预后，进一步揭示患者的内表型，从而制定个性化的治疗方案。机器学习结合行为评估是一个很有前景的研究领域，然而这种方法的成功大部分依赖于评估者的经验

。因此，需要对评估者进行足够的培训以确保该方法的成功。

1.1 眼神接触及面部特征识别 随着人工智能技术的发展，机器学习在计算机视觉、图像分类和图像分割等许多计算机科学领域广泛应用。将机器学习应用于眼动、表情识别等领域早期识别ASD儿童的视觉及面部表情异常，可以显著提高ASD预测准确率。Zhang等

收集16～38个月的婴幼儿使用手机应用程序时的眼动数据，通过计算机视觉分析的方法量化应用程序引发的眼神注视模式，应用机器学习算法提取多个凝视特征并进一步分析从而区分ASD和正常患儿。通过手机应用程序就可以初步分析鉴别出ASD患儿，在真实生活场景中测试也使评价更具有可靠性，同时节约了ASD患者就诊时的花销。Akter等

从Kaggle数据库中收集了ASD儿童的人脸图像，并应用K-means聚类等算法对面部特征进行识别，建立了ASD儿童诊断模型，预测准确率可达到92.1%。也有研究通过卷积神经网络等机器学习算法分析ASD婴儿微表情的特征，可以发现ASD患儿肉眼难以察觉的早期异常，建立ASD高危婴儿预测模型

，这使得ASD的超早期识别成为可能。通过对ASD儿童眼神、面部表情及特征的识别，可区分出ASD及正常儿童，为ASD的客观诊断提供一定依据。目前关于眼动相关机器学习研究，算法上多采用一些深度学习算法，但目前研究样本量偏小，这可能会影响机器学习相关模型的可靠性

。

2 机器学习在ASD治疗中的应用

目前关于ASD的治疗主要是行为学疗法，目前国际批准用于ASD的药物主要用于有明显精神症状的患者，对ASD的核心症状无效

。机器学习在ASD模型构建、药物设计、筛选等多个方面都做出了一定贡献

，但由于ASD表型的高度异质性、病理生理的不确定性

，用于治疗ASD药物的研发仍然具有很大挑战性。近些年随着人工智能的发展，智能机器人在ASD中的应用逐渐被推广，研究发现社交辅助机器人可帮助ASD儿童提高社交技能

，但目前没有广泛临床推广。Shomik等

采用梯度提升决策树等有监督的机器学习算法分析ASD儿童与家庭社交辅助机器人的互动过程，提取视觉、音频和游戏性能特征等多模态指标对用户参与度进行建模，从而为后续制定个性化的社交互动模型提供依据，提高社交辅助机器人干预的有效性，有利于精准医疗的实施。另外有研究提出ASD儿童表现出与常人不同的手势语言

，ASD儿童父母可通过孩子的手势语言理解孩子的想法，然而其他人对ASD儿童的手势理解困难。Uzma等

让ASD儿童佩戴可穿戴传感器并提取记录手势信息，使用k-最近邻、决策树、神经网络等机器学习算法对ASD儿童手势信息进行分析从中提取相关特征，对于大多数单个手势的识别准确率超过90%。这也提供了一种使ASD儿童更好融入社会的思路，对ASD儿童手势进行分析即可以理解他们的想法，从而可以使ASD儿童更好的与外界交流，有利于ASD患者的康复。

3 局限与展望

现代机器学习与各种检测手段相结合，可以使我们更好地了解ASD的神经病理学发病机制，在ASD的早期诊断、分类及治疗等多个方面做出了杰出的贡献。ASD个体临床表现多种多样，眼动及面部表情识别、行为评估、神经影像、神经电生理等单一的领域的分析往往不能全面反映ASD的功能状态，需要将多种领域结合到一起综合分析，这可能成为以后发展的方向。综合分析旨在建立一个多学科领域的ASD诊断评估模型，更全面、精确、快速的评估ASD患者。另外目前对ASD机器学习相关研究多来源于国外研究，国内开展此研究的机构相对较少。受种族、性别、数据参数等多方面的影响，国外目前已经建立的ASD诊断、亚组分类等模型可能不适用于中国ASD患者，因此也就需要综合临床医学、计算机科学等多领域的专家加强ASD机器学习相关研究，早日制定出适合中国人的预测诊断模型及个性化治疗方案。但目前机器学习预测模型的建立仍在实验研究阶段，尚没有得到临床推广，其中的原因可能有机器学习的预测准确率依赖数据的输入特征。现有研究中的诊断多由临床医生根据经验得出，这其中可能存在误诊，导致机器学习模型的输入端错误，这也使最终预测结果不准确。其次目前关于机器学习在ASD中的研究多为小样本研究尚没有得到大样本临床验证，这可能导致模型过拟合

。

总之，机器学习在孤独症的诊断、分类、治疗等方面都取得了一定的进展，有着广阔的应用前景，但未来将机器学习预测模型广泛应用于临床诊断，还需要严格按照纳入排除标准，收集更大样本量深入研究。另外应多开展超早期机器学习相关研究，从婴儿甚至胎儿时期开始收集并总结分析数据，建立超早期诊断模型，进而进行早期干预。

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