急性髓系白血病患者血清骨桥蛋白和VEGF水平与其化疗敏感性和复发的相关性分析

梁月雄 黄鹏程 李冰 司艳辉 莫淑宜 朱海峰

[摘要] 目的探討急性髓系白血病患者血清骨桥蛋白（OPN）和血管内皮生长因子（VEGF）水平与其化疗敏感性和复发的相关性。方法选取2014年 1月至2016年 2月肇庆市第一人民医院血液科急性髓系白血病患者62例为研究对象，常规进行化疗，检测比较化疗前、化疗1 个疗程以及化疗2 个疗程的 OPN 和 VEGF 水平，并随访观察至少1 年。评价患者化疗敏感性并统计其随访期间复发率。分析其血清 OPN 和 VEGF 水平与其化疗敏感性和复发的关系以及其联合预测其复发的价值。结果与化疗前比较，患者化疗1 个疗程以及化疗2 个疗程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低;与化疗1 个疗程比较，患者化疗2 个疗程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低（ P <0.05）。患者总缓解率为69.35%，随访期间复发率为29.03%。与缓解患者比较，未缓解患者化疗前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高（ P <0.05）。与无复发患者比较，复发患者化疗前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高（ P <0.05）。Spearman 相关分析结果显示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平与其化疗缓解率呈负相关（ r=-0.782、-0.858，P <0.05），与其复发率呈正相关（ r=0.822、0.896， P <0.05）。ROC 曲线分析结果显示，急性髓系白血病化疗前后血清 OPN 和 VEGF 水平联合预测其复发的价值良好，其中以化疗2 个疗程血清 OPN 和 VEGF 水平联合预测其复发的价值最优。结论急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平与其化疗敏感性和复发均密切相关且联合预测其复发的价值良好，可能作为其化疗敏感性和复发评估的参考指标。

[关键词] 急性髓系白血病;骨桥蛋白;血管内皮生长因子;化疗;敏感性;复发

[中图分类号] R733.71    [文献标识码] A    [文章编号] 2095-0616（2022）06-0145-05

Analysis on the correlation of serum osteopontin and VEGF levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients with acute myeloid leukemia

LIANG  Yuexiong     HUANG  Pengcheng     LI  Bing     SI  Yanhui     MO  Shuyi     ZHU  Haifeng

Department of Hematology， the First People’s Hospital of Zhaoqing， Guangdong， Zhaoqing 526000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation of serum osteopontin （OPN） and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients with acute myeloid leukemia （AML）. Methods A total of 62 patients with AML in the Department of Hematology at the First People’s Hospital of Zhaoqing from January 2014 to February 2016 were selected as study subjects. All patients underwent conventional chemotherapy， and serum OPN and VEGF levels were detected and compared before chemotherapy and at 1 course and 2 courses of chemotherapy， and were followed up and observed for at least 1 year. The chemotherapy sensitivity of patients was evaluated and the relapse rate was calculated during the follow-up period. The correlation of serum OPN and VEGF levels with chemotherapy sensitivity and relapse in patients was analyzed， and the value of the combination of serum OPN and VEGF levels in predicting relapse was also analyzed. Results Serum OPN and VEGF levels at 1 course and 2 courses of chemotherapy were lower than those before chemotherapy， and those at 2 courses of chemotherapy were lower than those at 1 course of chemotherapy （P <0.05）. The overall remission rate of patients was 69.35%， and the relapse rate during follow-up was 29.03%. Serum OPN and VEGF levels were higher before and after chemotherapy in patients with remission than those in patiens with no remission （P <0.05）. Serum OPN and VEGF levels were higher before and after chemotherapy in patients with relapse than those in patients with no relapse （P <0.05）. Spearman’s correlation analysis showed that serum OPN and VEGF levels were negatively correlated with the remission rate （r=-0.782， -0.858， P <0.05） and positively correlated with the relapse rate （r=0.822， 0.896， P <0.05） in AML patients undergoing chemotherapy. The results of receiveroperating characteristic （ROC） curve analysis showed that the combination of serum OPN and VEGF levels had good value in predicting relapse in AML patients before and after chemotherapy， with the best predictive value at 2 courses of chemotherapy. Conclusion Serum OPN and VEGF levels are closely correlated with the chemotherapy sensitivity and relapse in AML patients， and the combination of serum OPN and VEGF levels is of good value in predicting relapse， which may be used as a reference index for the assessment of chemotherapy sensitivity and relapse.

[Key words] Acute myeloid leukemia; Serum osteopontin; Vascular endothelial growth factor; Chemotherapy; Sensitivity; Relapse

急性髓系白血病是临床常见的急性白血病，包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病，其病情严重，治疗困难，常用化疗治疗效果欠佳，预后情况较差 [1]。因此，对其化疗效果进行改善是目前亟须解决的问题。急性髓系白血病受到遗传因素的影响较大，其发生发展涉及多个基因的影响[2]。而骨桥蛋白（osteopontin， OPN）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）均是与多种癌症发生发展密切相关的因子[3]。因此 OPN 和 VEGF 与急性髓系白血病发生发展亦可能相关，可能应用于其疗效和预后等的评估，然而目前此方面研究仍较少，需进一步证实。因此，本研究选取2014年 1月至2016年 2月肇庆市第一人民医院（我院）血液科急性髓系白血病患者62例，检测其血清 OPN 和 VEGF 水平，并分析其与化疗敏感性以及治疗后复发等情况的相关性，旨在寻找有效方法对急性髓系白血病疗效和复发评估干预，以期改善疗效和预后情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1  一般资料

选取2014年 1月至2016年 2月我院收治的急性髓系白血病患者62例为研究对象。纳入标准：所有患者均符合中华医学会血液学分制订的《急性髓系白血病（复发难治性）中国诊疗指南（2011年版）》[4] 中的相关诊断标准，依照骨髓象、免疫学以及遗传学检测确诊为急性髓系白血病，均为初诊初治，且第一疗程获益，性别、年龄不限。排除标准： M3患者、合并其他内外科病症、精神异常、预计生存期短于1 个月以及中途转出治疗患者。5例患者因合并高血压排除，2例因合并冠心病排除，3例因合并糖尿病排除，无患者中途转出治疗，最终纳入急性髓系白血病患者62例，其中男35例，女27例，年龄11～ 86岁，平均（42.26±15.85）岁; WHO 分型[5]：M13 例， M222例， M412例， M523例， M6  2例。本研究经医院医学伦理委员会批准，且患者均已签署知情同意书。

1.2  方法

62例急性髓系白血病患者均常规进行化疗，化疗采用 DA 方案，即阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，批准文号： H20100595）100～ 200mg 静滴，第1 ～7 天、柔红霉素（深圳万乐药业有限公司，批准文号： H44024361）40～ 60 mg 静滴，第 1～ 3天，此为 1疗程，间隔1 个月后进行第2 个疗程治疗，共治疗 2个疗程，期间注意对患者的心肝肺肾等重要脏器进行保护，并给予药物止呕、营养支持以及感染预防等多种措施干预，患者均完成2 个疗程化疗。化疗期间无患者死亡，化疗后患者均门诊随访至少 1年，随访截止日期为2017年 3月 31日，期间无患者失访，随访率为100%。

1.3  检测方法

分别在化疗前、化疗1 个疗程以及化疗2 个疗程时取空腹静脉血3 ml 用于血清 OPN 和 VEGF 水平的检测，将获得的血液标本常规进行离心和冷藏处理，在取样后1 d 内完成所有相关检测，血清 OPN 和 VEGF 水平的检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附法，采用仪器为德国 BMG Labtech 多功能酶标仪，相关试剂盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作由同一相关检测经验1 年以上医师根据仪器以及试剂盒说明书的引导进行。由主治医师评价患者化疗敏感性，并统计其随访期间复发率。

1.4  观察指标及评价方法

化疗敏感性[6]：分为完全缓解、部分缓解和未缓解，其中完全缓解为患者的血常规和骨髓红细胞和巨核细胞检测结果恢复正常、原始粒细胞> 0.05且临床症状和体征均消失;部分缓解为血常规检测结果明显好转，原始粒细胞0.2～ 0.5且临床症状和体征均好转;未缓解为患者的血常规、骨髓象均无明显好转，且临床症状和体征无明显改善。总缓解率= （完全緩解+ 部分缓解）例数/ 总例数×100%。采用 Spearman 相关分析法分析急性髓系白血病血清 O P N 和 VEGF 水平与其化疗敏感性和复发的关系，采用受试者操作特性曲线（R O C ）分析急性髓系白血病化疗前后血清 O P N 和 V E G F 水平联合预测其复发的价值，敏感度= 真阳性例数/（假阴性 +真阳性）例数×100%，特异度= 真阴性例数 /（假阳性+ 真阴性）例数×100%，准确性=（真阳性+ 真阴性）例数/ 总例数×100%。

1.5  统计学方法

采用 SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数± 标准差（x ±s）表示，行 t 检验，计数资料用[n （%）]表示，行χ2检验，采用 Spearman 进行相关性分析， P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1  患者化疗前后血清OPN和VEGF水平比较

与化疗前比较，患者化疗1 个疗程以及化疗 2个疗程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低，与化疗1 个疗程比较，患者化疗2 个疗程的血清 OPN 和 VEGF 水平均降低，差异有统计学意义（P <0.05）。见表1。

2.2  患者疗效和复发情况分析

化疗完成后对患者化疗敏感性进行评价，其中完全缓解、部分缓解和未缓解例数分别为21例、22例和19例，患者总缓解率为69.35%[（21+22）/62]。随访期间复发患者18例，无复发患者44例，复发率为29.03%（18/62）。

2.3  不同化疗敏感性以及复发情况患者化疗前后的血清OPN和VEGF水平比较

与缓解患者比较，未缓解患者化疗前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高，差异有统计学意义（P <0 .0 5）。见表2。与未复发患者比较，复发患者化疗前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均更高，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表3。

2.4  急性髓系白血病血清OPN和VEGF水平与其化疗敏感性和复发的关系分析

Spearman 相关分析结果显示，急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平与其化疗缓解率呈负相关（r=-0.782、-0.858， P=0.000、0.000），与其复发率呈正相关（ r=0.822、0.896， P=0.000、0.000）。

2.5  急性髓系白血病血清OPN和VEGF水平联合预测其复发的价值分析

ROC 曲线分析结果显示，急性髓系白血病化疗前后血清 OPN 和 VEGF 水平联合预测其复发的价值良好，其中以化疗2 个疗程血清 OPN 和 VEGF 水平联合预测其复发的价值最优。见表4 及图1。

3 讨论

近年来随着生活方式和居住环境的改变，各类血液系统疾病的发生率不断升高。白血病是临床较为常见的血液系统疾病，亦是严重危及人类健康和生命安全的血液系统疾病之一[7-8]。且急性髓系白血病作为侵袭性髓系肿瘤，其恶性程度高，病情发展快，治疗困难，化疗为目前常用手段[9-10]。虽然近年来随着化疗技术和药物的不断发展，白血病化疗效果和生存预后均已取得了较大的改善，但仍有部分患者化疗敏感性差，疗效和预后欠佳[11]。本研究亦关注了急性髓系白血病患者的化疗敏感性和复发情况，结果显示，急性髓系白血病患者的化疗敏感性为69.35%，其复发率为29.03%，其化疗敏感性仍较差，1年复发率就高达30%，疗效和预后情况均较差，改善急性髓系白血病化疗敏感性和预后是目前亟须解决的难题。

与其他癌症一样，急性髓系白血病的发生发展与癌症基因的激活和抑癌基因的失活密切相关，多个基因参与了其疾病发生和发展[12-13]。通过相关基因检测和干预可能有助于改善急性髓系白血病疗效和预后。OPN 为内分泌性糖蛋白，可通过多种组织细胞合成分泌，可通过与受体以及 CD44结合而对下游效应基因进行调控，促进肿瘤血管生存和肿瘤生长[14-15]。VEGF 亦是与肿瘤血管生成和生长密切相关的因子，可通过与血管内皮细胞上高亲和力的受体结合，促进肿瘤新生血管形成，这些新生的血管可为肿瘤提供营养物质、氧供以及代谢渠道，促进肿瘤的不断发展 [16-18]。因此， OPN 和 VEGF 与急性髓系白血病发生发展相关，可能反映其病情发展状况，从而用于其疗效和预后评估[19]。因此，本研究分析了急性髓系白血病患者的血清 OPN 和 VEGF 水平与化疗敏感性和复发等情况的关系及其对疾病复发的预测价值。

本研究结果显示，急性髓系白血病患者血清 OPN 和 VEGF 水平均较高，经过一段时间的化疗，其血清 OPN 和 VEGF 水平逐渐降低，提示血清 OPN 和 VEGF 水平与急性髓系白血病的发生发展均相关。且本研究化疗未缓解患者化疗前后的血清 OPN 和 VEGF 水平均较高，而随访期间出现疾病复发患者化疗前后的血清 OPN 和 VEGF 水平亦较高，提示其化疗前后的血清 OPN 和 VEGF 水平与其化疗敏感性及复发均可能相关。进一步的 Spearman 相关分析结果显示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平与其化疗缓解率呈负相关，与其复发率呈正相关，可能用于其复发预后情况评估。而进一步的 ROC 曲线分析结果显示，急性髓系白血病化疗前后血清 OPN 和 VEGF 水平联合预测其复发的价值良好，其中以化疗2 个疗程血清 OPN 和 VEGF 水平联合预测其复发的价值最优，化疗期间尤其是化疗结束时血清 OPN 和 VEGF 水平的检测可了解其复发风险，尤其是对于化疗结束时血清 OPN 和 VEGF 水平分别高于167.78、121.74 pg/ml 时需警惕其疾病复发风险，密切观察，加强干预，以预防复发等不良预后情况的发生。而采取措施对 OPN 和 VEGF 进行调控亦可能有助于其疾病病情的控制以及预后情况的改善。虽然本研究提示急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平与其化疗敏感性和复发均密切相关且联合预测其复发的价值良好，但尚存在一定局限性，如并未對其具体作用机制及调控机制进行深入探讨，后续将在扩大样本纳入数量的同时，加强对其调控机制的进一步分析，以期为该病的临床治疗及干预方案提供参考依据以理论支持。

综上所述，急性髓系白血病血清 OPN 和 VEGF 水平与其化疗敏感性和复发均相关，可能用于其化疗敏感性和复发的评估，指导临床干预，以期改善疗效和预后。

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（收稿日期：2021-10-21）