肌酐/体重比值与代谢相关脂肪性肝病的相关性分析

沈桑雨 李琰华 李俊伟 杨佳琦 印雪芬

2020年初，由来自22个国家的30个专家组成国际专家小组提出，用代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）来代替非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）/非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），并提出了“肯定性”的诊断标准，即基于肝脏脂肪积聚（肝细胞脂肪变性）的组织学、影像学及血液生物标志物证据，同时合并以下3项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍［1］。研究表明，胰岛素抵抗条件下，脂肪组织对胰岛素的抗溶脂作用产生抵抗力，脂肪酸的释放增加，促进肝脏甘油三酯的合成，因此认为胰岛素抵抗与MAFLD相关［2］。低肌肉质量与慢性肝病有关，且低骨骼肌相对质量与MAFLD的发病相关；肌酐/体重（creatinine to body weight，Cr/BW）比值与MAFLD呈负相关，低Cr/BW比值是MAFLD发生的独立危险因素；与血肌酐相较，Cr/BW比值是评估骨骼肌质量更可靠的指标［3-5］。本研究旨在分析Cr/BW比值与MAFLD的相关性，提高临床对居民骨骼肌质量的关注，为MAFLD诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2020年6月至2021年6月在杭州市米市巷社区参加常规体检人员1,247例。（1）纳入标准：年龄≥50岁。（2）排除标准：严重心、肝、肾功能不全者；体检资料不完整者。最终纳入研究的体检者共1,050例，根据是否患有MAFLD分为MAFLD组（380例）和非MAFLD组（670例）。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有调查对象签署知情同意书。

1.2 研究方法 （1）一般资料收集：包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压和2型糖尿病等其他慢性疾病史、身高、体重、腰围、体质量指数（BMI），以及清晨双上肢血压［收缩压（SBP）、舒张压（DBP）］。（2）血常规及生化指标检测结果收集：包括白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、Cr/BW［血肌酐水平（μmol/L）÷体重（kg）］、空腹血糖（FBG）、乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、尿素（UREA）、尿酸（URIC）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等。（3）分组：根据Cr/BW比值的中位值（男1.123、女1.001）进行分组，低Cr/BW组（男＜1.123，女＜1.001）524例和高Cr/BW组（男≥1.123，女≥1.001）526例。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件。计量资料不符合正态分布以 ［M（P25，P75）］表示，组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验；计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman等级相关法，在单变量分析中取P＜0.05的相关变量纳入多因素logistic回归分析。采用方差膨胀因子（＞10表示模型不稳定）评估变量间的共线性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MALFD组与非MAFLD组的一般资料比较 两组的腰围、BMI、其他慢性疾病的发病率以及清晨双上肢血压比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。见表1。

表1 MALFD组与非MAFLD组的一般资料比较

2.2 低Cr/BW组与高Cr/BW组的一般资料比较 两组的年龄、饮酒史、BMI、腰围以及高血压病、2型糖尿病、MAFLD等慢性疾病的发病率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 低Cr/BW组与高Cr/BW组的一般资料比较

2.3 MAFLD组和非MAFLD组的血常规及生化指标检测结果比较 MAFLD组的WBC计数以及Hb、PLT、FBG、ALP、ALT、AST、URIC、TG、LDL-C水平均显著高于非MAFLD组，Cr/BW比值、HDL-C水平低于非MAFLD组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 MAFLD组和非MAFLD组的血常规及生化指标检测结果比较［M（P25，P75）］

2.4 Spearman秩相关性分析 结果显示，Cr/BW比值与MAFLD呈负相关（r=-0.352，P＜0.001），Cr/BW比值与TG/HDL（胰岛素抵抗指数预测指标）呈负相关（r=-0.166，P＜0.001）。

2.5 多因素logistic回归分析 根据MAFLD相关因素分析结果进行多因素logistic回归分析，该回归模型预测值为77.7%，该较为可靠。以MAFLD为因变量，以Cr/BW值为自变量，以年龄、性别（男性为参照）、饮酒史（非饮酒为参照）、吸烟史（非吸烟为参照）、腰围（男＜90 cm/女＜80 cm为参照）、BMI（＜23 kg/m2为参照）、血压（SBP≤140 mmHg、DBP≤90 mmHg为参照）、FBG（3.9～6.1 mmol/L为参照）等血常规及生化指标等为协变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示低Cr/BW比值是MAFLD的独立危险因素（OR=0.013，95%CI=1.101～2.284）。腰围（男≥90 cm/女≥80 cm）、BMI≥23 kg/m2、FBG偏高（≥6.1 mmol/L）、ALT、TG、WBC计数是MAFLD的独立危险因素（P＜0.05）。HDL-C是MAFLD的保护因素（OR=0.210，95%CI=0.098～0.448）。见表4。

3 讨论

本组体检人群中MAFLD的患病率约为36.2%（380/1,050），MAFLD组中其他慢性疾病（高血压、2型糖尿病）的患病率明显增高。研究表明，MAFLD可能通过脂肪毒性、胰岛素抵抗、炎症、肠道菌群失调等病理生理机制对多器官、多系统产生影响［6］，可导致晚期肝病、肝硬化、肝细胞癌等肝内不良结局，与2型糖尿病、肥胖、代谢综合征等患病率的增加相关，引起与心血管、胃肠道和肾脏系统相关并发症等肝外表现［7］。另外，慢性肝病患者往往存在营养代谢紊乱、营养不良的情况。欧洲营养协会将肌肉减少症作为营养不良的表现之一，提出以第3腰椎骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）作为评估指标［8］。研究表明，L3-SMI与肝病严重程度密切相关，是肝硬化、肝功能失代偿、终末期肝病患者的发生并发症和死亡的独立危险因素［9-11］，但L3-SMI的测量需要经过CT/MRI成像结果获取，具有一定的局限性［12］。肾功能正常人群的血肌酐指标能够作为肌肉代谢的产物来评估骨骼肌质量［13］。Cr/BW比值是血肌酐值经过体重校正后的指标，可以反映骨骼肌质量占体重的比例，相较于CT/MRI成像结果评估L3-SMI更为简便。

笔者尝试以Cr/BW比值作为肌肉缺少症的指标，探讨其与MAFLD之间的关系。研究结果表明，低Cr/BW组患者的慢性疾病患病率及BMI均高于高Cr/BW组，腰围明显大于高Cr/BW组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在校正了性别、年龄、吸烟史、饮酒史、血压、血糖、血脂等混杂因素后，结果显示Cr/BW比值低是MAFLD的独立危险因素。目前，Cr/BW比值与MAFLD的具体关联机制尚不明确。有研究表明，经体重校正的SMI与胰岛素抵抗有关，Cr/BW比值与2型糖尿病的发病率呈负相关［14-15］。本研究Spearman秩相关性分析结果显示，Cr/BW比值与TG/HDL-C呈负相关（r=-0.166，P＜0.001），由此推测Cr/BW比值与MAFLD的相关性可能通过胰岛素抵抗实现。骨骼肌是胰岛素作用的主要靶向组织，骨骼肌分布的降低可反馈性引起胰岛素抵抗。骨骼肌分泌的白介素-6（IL-6）、脂联素等参与葡萄糖代谢和脂肪酸代谢过程，该类物质分泌水平的降低可能会导致代谢紊乱、异位脂质堆积，可能与MAFLD的发生发展相关［16］。另外，肌肉减少症患者的CRP、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNFα）等标志物水平升高，促炎因子导致肌肉的代谢分解功能增强，进而加剧MAFLD的发展［17］。

本研究还发现，低Cr/BW组患者的饮酒比例明显高于高Cr/BW组，差异有统计学意义（P＜0.05），与DASARATHY等［18］在酒精性脂肪肝患者中肌肉减少症发生的描述一致，可能与乙醇及其代谢物对骨骼肌的直接影响以及肝病的发展导致蛋白质稳态紊乱，进而影响骨骼肌形成有关。研究还发现，女性MAFLD的患病率显著高于男性，与相关研究［19］的结果不一致，可能是因为研究人群中女性大多处于绝经后期，随着卵巢功能的衰退，雌激素保护作用明显下降，导致代谢功能障碍［20］。

综上所述，Cr/BW比值与MAFLD患病呈负相关，根据血肌酐值与骨骼肌质量的相关性，可以认为Cr/BW比值能够反映骨骼肌相对质量，用于指导居民改变饮酒、不运动等不良生活方式，有助于改善骨骼肌质量。后续进一步随访将探讨Cr/BW比值与MAFLD发病的关系以及运动、饮食结构对Cr/BW比值的影响。由于肌酐由肾脏排泄，随着年龄的增长，肾功能变化的个体差异性和年龄导致的肌肉质量下降，还需要对多个年龄段抽样调查研究年龄对Cr/BW比值在MAFLD疾病中的影响。