霉酚酸酯与厄贝沙坦联合治疗狼疮性肾炎对患者活动指数、肾脏病理指标、血清TGF-β1及sTM的影响

曾睿　薛健楠

【摘要】 目的：探討霉酚酸酯与厄贝沙坦联合治疗狼疮性肾炎（LN）对患者活动指数、肾脏病理指标、血清转化生长因子β1（TGF-β1）及可溶性血栓调节蛋白（sTM）的影响。方法：选取2018年5月-2020年8月于佳木斯市中心医院诊治的86例LN患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组与对照组，各43例。观察组予以霉酚酸酯联合厄贝沙坦治疗，对照组予以厄贝沙坦治疗。对比两组总有效率、TGF-β1、sTM水平、系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）、肾脏病理指标及不良反应发生情况。结果：观察组总有效率高于对照组（P<0.05）。治疗前，两组血清TGF-β1、sTM水平、SLEDAI及纤维新月体、白金耳、微血栓发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的血清TGF-β1、sTM水平、SLEDAI及纤维新月体、白金耳、微血栓发生率均低于对照组（P<0.05）。观察组不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：霉酚酸酯联合厄贝沙坦治疗效果显著，能降低血清TGF-β1及sTM水平、SLEDAI，以及改善肾脏病理变化。

【关键词】 霉酚酸酯 厄贝沙坦 狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮疾病活动指数 转化生长因子β1 可溶性血栓调节蛋白

Effects of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan on Activity Index， Renal Pathological Indicators， Serum TGF-β1 and sTM in Patients with Lupus Nephritis/ZENG Rui， XUE Jiannan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-046

[Abstract] Objective： To explore the effects of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan on activity index， renal pathological indicators， transforming growth factor β1 （TGF-β1） and soluble thrombomodulin （sTM） in patients with lupus nephritis （LN）. Method： A total of 86 patients with LN who were diagnosed and treated in Jiamusi Central Hospital from May 2018 to August 2020 were selected as the research subjects， and they were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， with 43 cases in each group. The observation group was treated with Mycophenolate Mofetil combined with Irbesartan， and the control group was treated with Irbesartan. The total effective rate， TGF-β1， sTM levels， systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI）， renal pathological indicators and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistically differences in the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI and the incidences of fibro crescent， platinum ears and microthrombus of the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI and the incidences of fibro crescent， platinum ears and microthrombus in the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P>0.05）. Conclusion： The combination of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan has a significant therapeutic effect， which can reduce the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI， and improve renal pathological changes.

[Key words] Mycophenolate Mofetil Irbesartan Lupus nephritis Systemic lupus erythematosus disease activity index Transforming growth factor β1 Soluble thrombomodulin

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.011

经流行病学调查发现，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是我国继发性肾小球肾病（secondary glomerulonephritis，SGN）和导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的重要原因之一，其发生率约占SGN的32.93%，同时也是肾活检最常见的继发性肾小球疾病。据研究显示，LN多见于育龄期女性，男女性别比约为1∶6，但男性患者预后相对更差，可能与其发病年龄较小，病情更重有关[1]。有研究指出，男性患者发生肾功能衰竭的概率是女性的2.2倍，且10、20年的肾脏生存率分别为78.00%、40.40%，明显低于女性[2]。故有研究认为男性是LN患者發生肾功能衰竭的危险因素[3]。目前临床针对该病，提出在糖皮质激素治疗的基础上联合不同免疫抑制剂效应的药物治疗，如霉酚酸酯与厄贝沙坦联合。但临床上关于上述药物对系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）、肾脏病理指标、血清转化生长因子β1（TGF-β1）及可溶性血栓调节蛋白（sTM）影响的相关研究报道较少。据此，本研究选取86例LN患者作为研究对象，旨在探讨霉酚酸酯与厄贝沙坦联合治疗LN对患者活动指数、肾脏病理指标、血清TGF-β1及sTM的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选取2018年5月-2020年8月于佳木斯市中心医院诊治的86例LN患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组与对照组，各43例。诊断标准：符合文献[4]中关于LN的诊断标准，经病理活检确诊，均为Ⅲ～Ⅴ型。纳入标准：（1）24 h尿蛋白定量>2 g/d;（2）SLEDAI>10分;（3）血肌酐（serum creatinine，Scr）≤133 μmol/L;（4）18～52岁。排除标准：（1）正在接受免疫球蛋白、血浆置换治疗;（2）肾功能衰竭;（3）对本次试验药物存在严重过敏。本研究经医院伦理委员会批准，患者对本研究知情同意。

1.2 方法 两组患者均予以激素冲击治疗，如甲基强的松龙（生产厂家：普强苏州制药有限公司，批准文号：国药准字H20130303，规格：500 mg）静脉滴注15～30 mg/（kg·d），持续冲击3 d后，指导患者口服醋酸泼尼松（生产厂家：天津柏海药业有限责任公司，批准文号：国药准字H12020364，规格：5 mg）0.6～0.8 mg/kg，持续4周逐步减量，每周减5 mg，诱导6个月后至10 mg/d，维持该剂量6个月。其中，对照组予以厄贝沙坦（生产厂家：浙江诺得药业有限公司，批准文号：国药准字H20213018，规格：0.15 g），剂量0.15 g/d;观察组予以霉酚酸酯（生产厂家：昆明贝克诺顿制药有限公司，批准文号：国药准字H20130025，规格：0.5 g）联合厄贝沙坦。霉酚酸酯剂量为1.0～1.5 g/d，分2次服用，厄贝沙坦剂量同对照组一样。两组患者均持续治疗6个月后根据患者实际情况调整剂量，逐步减量。

1.3 观察指标及评价标准 （1）评估两组总有效率。参照《实用临床内科诊断治疗学》进行疗效判定，完全缓解：临床症状消失，经3次蛋白尿检测显示阴性，24 h尿蛋白定量<0.3 g/d，血清白蛋白>30 g/L;

显著缓解：临床症状明显改善，经3次以上24 h尿蛋白定量检测结果为0.3～1.5 g/d，血清白蛋白>30 g/L;部分缓解：经3次以上24 h尿蛋白定量检测结果下降幅度不及治疗前50%;无效：尚未达到上述改善标准[5]。总有效率=（完全缓解例数+显著缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（2）对比两组治疗前、治疗6个月后的TGF-β1、sTM水平及SLEDAI。于治疗前、治疗6个月后采集患者空腹静脉血3 mL，离心处理后采用免疫比浊法测定TGF-β1、sTM含量。同时对患者行SLEDAI评估，0～4分：无活动，5～9分：轻度活动，10～14分：中度活动，≥15分：重度活动。（3）评估两组治疗前，治疗6个月后的肾脏病理指标，包括纤维新月体、白金耳、微血栓。于超声引导下经皮肾穿刺活检术，将获得的肾脏病灶组织送检，即在计数镜下观察出现纤维新月体、白金耳和微血栓病例数。（4）观察两组不良反应发生情况，包括头痛、恶心、腹泻。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件分析本次数据。符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验;分类变量以率（%）表示，行字2检验及秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组疗效比较 观察组总有效率高于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 两组血清TGF-β1、sTM与SLEDAI比较 治疗前，两组血清TGF-β1、sTM水平及SLEDAI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的血清TGF-β1、sTM水平及SLEDAI均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组肾脏病理指标比较 治疗前，两组纤维新月体、白金耳、微血栓发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组纤维新月体、白金耳、微血栓发生率均低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义（字2=0.212，P=0.645），见表5。

3 讨论

目前临床针对LN常采用激素冲击、免疫抑制等方法治疗，通过延缓病情进展，达到避免肾功能损伤的目的。但对于病情较轻者，即Ⅰ型轻微系膜性狼疮性肾炎者，并不采取药物治疗，而针对Ⅱ型系膜增生性狼疮性肾炎者，仅需采用中、小剂量糖皮质激素治疗，通过抑制炎症细胞趋化和聚集，制约炎症因子产生和负性调节补体系统的激活[6-7]。而对于Ⅲ～Ⅴ型患者临床一般采用糖皮质激素联合免疫抑制剂，如环磷酰胺，在利用激素冲击发挥抗炎、抗免疫作用的同时，使用环磷酰胺抑制机体T淋巴细胞和B淋巴细胞生长发育，通过减少免疫球蛋白产生，抑制淋巴细胞的母细胞转化和补体活性，达到减轻肾损伤的目的[8-10]。但环磷酰胺的长期使用易引起细胞毒性，尤其是生殖毒性，属于不可逆，继而导致其使用受到一定限制。近年来，随着对LN进一步研究，临床建议联合使用不同免疫抑制剂效应的多种药物多靶点治疗，与环磷酰胺相比，不仅能减少药物单独使用剂量和不良反应，并且能发挥药物协同作用，更好地发挥抗炎、抗淋巴结增殖等作用[11-13]。

厄贝沙坦是一种通过抑制血管紧张素Ⅱ转化，发挥阻断血管紧张素Ⅱ受体和预防或修复血管紧张素Ⅱ造成肾损伤的血管紧张素受体拮抗剂[14]。同时还具有促进肾脏细胞增殖和组织修复的作用。故而临床将其作为肾脏保护和修复的常用药物。霉酚酸酯是一种新型免疫抑制剂，具有非竞争性、选择性和可逆性等特点，通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断B淋巴细胞生成抗体及减少T淋巴细胞产生[15-16]。另外，还可通过耗竭鸟苷三磷酸，降低黏附分子表达，发挥抗炎、抗纤维的作用[17]。有研究表明，霉酚酸酯能通过抑制内皮细胞增殖，减少肾小球增生性病变和血管损伤[18]。基于上述药物治疗，观察组的SLEDAI显著低于对照组，提示霉酚酸酯联合厄贝沙坦有利于控制病理，以及更好地改善肾功能和缓解血管内皮细胞受损。TGF-β1为公认的致纤维化因子，其水平的上调，不仅会促进细胞外基质过度合成，还会加重肾小球硬化和肾间质纤维化，促进肾脏疾病发展，引起终末期肾衰竭。sTM为临床用于评估血管内皮细胞受损的标志物。既往研究表示，sTM水平会随着血管病变严重程度而上调[19]。在正常情况下，其含量较低，但当血管内皮细胞膜上血栓调节蛋白脱落、裂解，则会在血浆中形成sTM，且随着肾组织病变的加重而上调。

针对TGF-β1、sTM指标水平变化的观察，本研究发现经相应药物治疗，其水平得到明显下降。尤其是观察组，其下降幅度大于对照组，经分析可能与霉酚酸酯联合厄贝沙坦应用有关。通过共同发挥减少细胞浸润和免疫复合物沉积，抑制细胞黏附分子合成，以及阻断血管病变，达到减轻肾损伤的目的[20]。另外，还具有促进肾脏细胞增殖和组织修复的作用。在肾脏病理指标中可见，两组治疗前的纤维新月体、白金耳、微血栓等病理变化发生率相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。其中，微血栓多见于Ⅳ型患者，在微动脉和毛细血管的血管壁异常状态下能形成微血管血栓;另外，受补体途径激活影响，也会引起微血栓。该病理改变的出现提示患者肾脏损害。此外，在肾小球节段性病变的影响下，患者也可出现肾小球纤维素样坏死或“纤维新月体”“白金耳”改变。上述病理改变，经霉酚酸酯与厄贝沙坦治疗后得到明显改善，尤其是观察组，分析可能与霉酚酸酯的加用有关，通过抑制有丝分裂原刺激肾小球系膜细胞增生，减轻系膜损伤后肾小球硬化，达到改善肾功能的目的。

综上所述，霉酚酸酯联合厄贝沙坦治疗狼疮性肾炎，既能降低血清TGF-β1及sTM水平和SLEDAI，又能改善肾脏病理变化。

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（收稿日期：2021-09-26）

①黑龙江省佳木斯市中心医院 黑龙江 佳木斯 154002

②吉林省辽源市中心医院

通信作者：薛健楠