美罗培南治疗白血病化疗后粒细胞缺少伴感染的效果及耐药分析

黄秀秀

【摘要】目的：探索美罗培南治疗白血病化疗后粒细胞缺少伴感染的临床效果，并分析其耐药性。方法：选择2020年6月至2021年6月收治的82例粒细胞缺少伴感染患儿作为观察对象，按随机数字表法分为两组。对照组41例用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗，观察组41例用美罗培南治疗，评估疗效，观察用药前和用药后炎症指标，记录症状改善时间及不良反应，比较两组耐药性。结果：观察组治疗总有效率为95.12%，与对照组治疗总有效率85.37%对比无明显差异（P >0.05）。两组患儿用药后的 C 反应蛋白、白介素-6降低（P <0.05）;观察组用药后炎症指标与对照组相比明显降低（P <0.05）。观察组不良反应率为12.20%，与对照组不良反应率17.07%对比无明显差异（P >0.05）。观察组对革兰阴性、阳性菌的耐药率分别为12.50%、13.33%，与对照组革兰阴性、阳性菌的耐药率20.00%和25.00%比较差异无统计学意义（P >0.05）。结论：美罗培南在白血病化疗后粒细胞缺少伴感染患儿中治疗效果突出，同时能改善炎症指标及症状，不易产生耐药性。

【关键词】美罗培南;白血病;粒细胞缺少;感染;耐药性

【中图分类号】R73. R54【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2022）06-0008-04

The efficacy and drug resistance of meropenem in the treatment of granulocytic deficiency associated with infection after chemother- apy in leukemia

Huang Xiu-xiu

Pediatrics， Kaiyuan Langdong Hospital， Guangxi Medical University， Nanning 530024， China

【Abstract】Objective：Exploring the clinical e?ect of meropenem in the treatment of leukemia with gran- ulocyte deficiency and infection after chemotherapy，and analyzing its drug resistance.Method：Eighty-two chil- dren with agranulocytosis and infection were selected as observation objects，and they were divided into 2 groups according to the random number table method.41 cases in the control group were treated with cefoperazone sodium and sulbactam sodium，and 41 cases in the observation group were treated with meropenem. The curative effect was evaluated，observe the inflammatory indicators before and after the medication，record the time of symptom improvement and adverse reactions，and compare the resistance of the two groups.Result：The total effective rate of treatment in the observation group was 95.12%，compared with the total effective rate of 85.37% in the con- trol group，there was no significant difference（P>0.05）.The levels of [C-reactive protein（CRP）and interleukin-6（IL-6）] were decreased in the two groups after treatment（P<0.05）;compared with the control group，the in- flammatory indexes in the observation group after treatment were significantly decreased（P<0.05）. The adverse reaction rate in the observation group was 12.20%，compared with 17.07% in the control group，there was no sig- nificant difference（P>0.05）. The drug resistance rates of gram-negative and gram-positive bacteria in the ob- servation group were 12.50% and 13.33%，respectively，compared with 20.00% and 25.00% of gram-negative andgram-positive bacteria in the control group，there was no significant difference（P>0.05）. Conclusion：Mero- penem has an outstanding therapeutic effect in children with agranulocytosis and infection after chemotherapy for leukemia. It can also improve inflammation indicators and symptoms，and is not easy to develop drug resistance.

【Key words】Meropenem;Leukemia;Lack ofgranulocytes;Infect;Drug resistance

白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，其中化学物质、病毒感染、放射线及遗传因素与白血病发病相关。白血病分化程度可分为急性、慢性白血病，其中急性白血病在儿童中发病率高。目前，针对白血病患儿通常采取免疫治疗、靶向治疗及化疗等，其中以化疗最常见。研究表明[1-2]，化疗能减轻白血病患儿症状，缓解病情，但化疗后毒副作用多，常见恶心、呕吐、贫血及粒细胞减少等。粒细胞减少会增加患儿感染风险，粒细胞缺乏伴感染会进一步加重病情，导致病情恶化，威胁患儿生命。因此，针对白血病化疗后粒细胞减少伴感染患儿，及时给予有效抗菌药物治疗尤为必要。既往临床多选择广谱、强力抗菌药，经验性用药虽有一定效果，但效果欠佳。美罗培南属碳青霉烯类抗菌药，且抗菌谱广，目前在各种重症感染、重度呼吸道感染中效果理想[3-4]。但美罗培南是否能让白血病化疗后粒细胞减少伴感染患儿获益尚不明确。鉴于此，本研究纳入82例患儿进行分组观察，现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象

纳入2020年6月至2021年6月收治的82例白血病化疗后粒细胞减少伴感染患儿。采用随机数字表法分为观察组和对照组，各41例。观察组中男25例，女16例;年龄4～11（7.35±2.59）岁。对照组中男23例，女18例;年龄4～12（7.62±2.64）岁。两组患儿临床资料相仿（P>0.05），有可比性。

纳入标准：（1）符合粒细胞减少症诊断标准[5]及医院感染标准[6];（2）年龄3～14岁;（3）腋温>38.5℃或腋溫>35℃超1 h 及以上;（4）预计生存时间>6个月;（5）患儿监护人知情，签署知情同意书。

排除标准：（1）2 d 内有抗菌药物治疗史;（2）存在严重肝、肾功能损伤;（3）对本研究药物过敏者。

1.2方法

对照组采用头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H10960113，规格1.0 g）治疗，剂量40～80 mg/kg，用0.9%氯化钠溶液100 mL稀释后静脉滴注，每12 h给药1次。观察组采用美罗培南（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，国药准字H20140702，规格0.5 g）治疗，剂量为20～40 mg/kg，用0.9%氯化钠溶液100 mL稀释后静脉滴注，每8 h给药1次。两组患者均给予7～14d，即1个疗程。两组患者用药过程中，给予重组人粒细胞刺激因子（齐鲁制药有限公司，国药准字 S20123003，规格150μg/支），剂量2～5μg/kg，直至中性粒细胞>1.0×109/L;同时给予丙种球蛋白400 mg/kg，给药1次即可。

1.3观察指标

（1）炎症指标。于用药前后采集患儿晨间空腹静脉血3 mL，按3500r/min离心15min，取上层血清冻存在-80℃冰箱中，采用酶联免疫吸附法检测C 反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）指标水平。

（2）临床症状。记录体温恢复时间、炎症吸收时间、细菌转阴时间及住院时间。

（3）不良反应。包括恶心、呕吐、头痛及食欲不振等。

（4）耐药性。对比两组耐药情况。

1.4疗效评估标准

参照《急性髓系白血病治疗的专家共识》[7]中相关标准评估。痊愈为患儿症状完全消失，体温和血像检查正常，炎症吸收。显效为患儿症状显着改善，体温基本恢复正常，炎症吸收明显。有效为患儿症状好转，炎症有所吸收，体温降低，但不明显。无效为患儿症状未改善，体温无改变或升高，仍存在炎症。

1.5统计学方法

研究数据均用 SPSS 22.0软件进行处理和分析。计数资料用[ n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料用（ ±s）表示，采用 t检验。以 P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床疗效比较

观察组与对照组治疗总有效率（95.12%比85.37%）对比，观察组略高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2两组炎症指标对比

两组用药前 CRP、IL-6指标对比，无明显差异（P>0.05）;两组患儿用药后，炎症指标降低（P<0.05），与对照组相比，观察组炎症指标显着降低（P<0.05），见表2。

2.3两组症状改善时间对比

观察组体温恢复时间、炎症吸收时间、细菌转阴时间及住院时间与对照组相比更短（P<0.05），见表3。

2.4两组不良反应对比

两组患儿用药期间，未发生肝、肾功能损伤。观察组中，出现2例恶心呕吐，2例食欲不振，1例头痛。对照组中，出现3例恶心呕吐，2例食欲不振，2例头痛。观察组与对照组不良反应率（12.20%比17.07%%）对比，差异无统计学意义（χ2=0.391，P =0.532）。

2.5两组耐药情况对比

82例患者中，明确病原菌76例，其中观察组39例，对照组37例。观察组对革兰阳性杆菌耐药率为13.33%（2/15），对革兰阴性杆菌耐药率为12.50%（3/24），低于对照组患儿对革兰阳性菌耐药率25.00%（3/12）和对革兰阴性菌耐药率20.00%（5/25），但两组比较，差异无统计学意义（P>0.01），见表4。

3 讨论

白血病是临床常见恶性肿瘤，该症起病急骤，临床症状可表现为发热、出血、明显出血、骨或关节疼痛等症状。化疗是治疗白血病的可靠手段，但化疗会抑制机体内正常造血功能，即骨髓抑制，增加感染、出血风险，甚至可导致器官衰竭，危及生命[8]。骨髓抑制的典型表现是白细胞减少，其中以中性粒细胞降低最显着。研究表明，中性粒细胞降低至绝对值<1.5×109/L即为粒细胞减少症，当绝对值<0.5×109/L 为粒细胞缺乏症[9]。粒细胞缺少可引起多种并发症，其中以感染最常见，粒细胞缺少后伴感染会增加治疗难度，延长住院时间，增加治疗费用，影响预后。因此，需积极给予抗菌药物治疗。

近年来，随着抗菌药物广泛应用，细菌耐药性增加，从而增加了抗感染治疗难度。头孢哌酮钠舒巴坦钠属第三代头孢菌素，其通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。血液病患者伴感染后，细菌是主要病原体，且尤以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性菌为主[10]。美罗培南亦属β-内酰胺类抗生素，其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、多重耐药菌等致病菌有强效抗菌作用。美罗培南可穿透革兰阴性菌和革兰阳性菌细胞壁，并与其细胞壁上青霉素结合蛋白结合，阻碍细胞壁合成，从而实现有效抗菌。美罗培南具有较强稳定性，对多数β-内酰胺酶水解作用均可耐受，能抑制细菌耐药性。不仅如此，美罗培南能在 C-2位侧链位置导入弱碱性基因，一方面能强化药物对革兰阴性菌的抗菌活性，另一方面能减轻药物对中枢神经及肾脏毒性[11]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率略高于对照组，但并无明显差异，证实美罗培南与头孢哌酮钠舒巴坦钠均是治疗白血病化疗后粒细胞减少伴感染患儿的有效药物。

细菌感染作为血液肿瘤患儿化疗后常见合并症，化疗引起的中性粒细胞缺及免疫功能低下可继发感染，而感染是导致患儿死亡的重要并发症之一。化疗过程中，细菌、病毒或真菌感染均可引起发热。另外，肿瘤细胞溶解亦会引起发热，甚至有部分患者的发热源并不明确。通过血培养则能判断机体是否存在细菌感染。 CRP是一种急性时相蛋白，该指标增高与细菌感染相关， CRP通常在组织损伤、急性炎症发作数小时内迅速升高，且有成倍增长趋势，但其与结核感染、病毒感染无关[12]。 IL-6是由淋巴细胞、纤维母细胞、上皮细胞等产生，当机体发生感染和急性炎症时升高，当炎症或感染减轻时降低[13]。徐璐等[14]研究证实，IL-6和激活素A在急性白血病化疗后感染患者中呈高表达。刘颖等[15]研究结果显示，儿童急性白血病化疗后骨髓抑制合并感染IL-6、CRP指标均明显高于非感染患儿，且随着感染程度加重， IL-6、CRP 指标随之升高。本研究中，观察组用药后IL-6、CRP 指标均明显低于对照组，且体温恢复时间、炎症吸收时间、细菌转阴时间及住院时间较对照组相比，明显缩短，提示与头孢哌酮钠舒巴坦钠相比，美罗培南能更快减轻白血病化疗后粒细胞减少伴感染患儿感染程度，缓解症状，推测原因可能与美罗培南对革兰阴性菌具有更强的抗菌活性有关。两组患儿在用药期间，并未发生严重肝、肾损害，仅出现轻微胃肠道反应及头痛不良反应，未经特殊处理，停药后自行消失，观察组不良反应率与对照组比较，无明显差异，提示头孢哌酮钠舒巴坦钠与美罗培南治疗白血病化疗后粒细胞减少伴感染的安全性相当。研究表明，耐药菌株往往存在多种耐药机制，对不同碳青霉烯药物耐药机制存在一定差异[16-17]。本研究结果显示，观察组对革兰阴性菌和革兰阳性菌的耐药率略高于对照组，但并无明显差异，提示美罗培南在白血病化疗后粒细胞缺少伴感染患儿中不易诱导耐药，原因是美罗培南可通过两种途径穿透细胞膜外膜，即便缺少其中任何一种途径，仍不影响其抗菌活性;加之美罗培南对多数β-内酰胺酶水解作用均可耐受，能抑制细菌耐药性，故耐药性更低。

综上所述，美罗培南治疗白血病化疗后粒细胞缺少伴感染患儿，能短时间内减轻感染，改善症状，疗效突出，耐药性低，安全性高。

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（收稿日期：2021-10-15）