我们能战胜超级细菌吗

□ 方陵生

超级细菌如何进化出耐药性

英国科学家亚历山大·弗莱明于1928 年发现了青霉素，这标志着抗生素的问世。在细菌对人体器官、组织造成严重破坏之前，抗生素可以轻松有效地杀死它们。但是在接下来的时间里，人类对抗生素太过于依赖，使用太多、太频繁。医生给一些没必要使用抗生素的患者开抗生素；清洁产品制造商在肥皂和洗碗液中加入抗菌化合物；产业化农业将抗生素混入家畜饲料中，因为抗生素不仅有助于家畜抵抗疾病感染，还能让家畜长得更快更肥。

因此，大量的抗生素被水冲入污水管道中，流入细菌生活的水体和土壤中。结果，幸存下来的细菌进化出了抵御抗生素的突变体，这些幸运的突变体继续生长、复制和传递抗生素抗性基因。

不同种类的细菌对抗抗生素的方式也是不同的。有些变异基因可产生特定的外排转运蛋白，将侵入细胞的抗生素分子“押送出境”。生物体可依靠转运蛋白将一些物质带进和带出细胞，通常转运蛋白负责引入营养物质并排出废物和有毒物质。对于细菌来说，抗生素就是有毒物质，有些细菌通过进化产生新的转运蛋白，找出并排出有毒的抗生素分子，然后这些细菌就可以继续生存和复制。

还有一些类型的细菌有双层细胞膜，两层之间的原生质被称为周质。细菌将产生的抗生素裂解酶释放到周质内，一旦抗生素进入，这些酶就会像一把把分子剪刀一样，将它们撕成一堆分子碎片。

细菌还可通过多种途径从彼此身上获得抗生素抗性基因。有的从死亡细菌中提取抗性基因，有的从进入细菌细胞的病毒中获得抗性基因。还有一些细菌可以交换基因，互为对方打开细胞壁，交换遗传物质。我们可以想象这样一个场景——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌凑近没有耐药性的葡萄球菌，低声道：“嘘!我终于想出了如何对付这个讨厌的甲氧西林的办法，你凑近一点，我与你分享我的秘密。”

争取领先一步击败超级细菌

计算生物学家正在使用数学和统计技术对细菌的进化进行预测。他们希望能够预测细菌的特定突变序列，以及细菌如何通过这些突变进化出对抗生素的耐药性。他们相信，利用细菌产生耐药性的遗传和生物学机制，可以帮助我们预测它们未来对药物可能的反应。

研究人员通过基因检测工具来了解细菌的基因突变可能产生的进化优势或缺陷。他们对许多不同的突变进行培养和实验观察，测量每一种突变的生长速度，以及这些突变对细菌生长的影响，然后确定这些突变是否具有进化优势。有些突变会彻底消灭细菌种群，另一些突变赋予种群快速生长和繁殖的超级力量。这种预测方法的一个巨大优点是用途广泛，它不仅可以用于预测微生物细胞的进化，还可以用来预测肿瘤细胞的进化。

在最近的一项研究中，研究人员在酵母细胞中插入了多种突变，并测量它们的生长速率，观察和预测哪些突变会给生物体带来生长优势。预测算法依赖于数据和机器学习。算法关于细菌或真菌等微生物的信息了解得越多，其预测就越精确和有意义。类似的实验可以用来研究细菌的耐药性和演变，看看哪些突变会让细菌有能力对抗抗生素。研究结果有助于开发更有效的抗生素。

假设人们开发出一种新的抗生素，研究人员可以借助预测模型，预测细菌用来降解上一代抗生素的酶会如何转变为降解这种新的抗生素的酶。这样制药公司就可以领先细菌一步。

准确的耐药性预测也可以缓解开发新抗生素的压力。例如：预测模型预测细菌A 会对抗生素X 产生耐药性，然后对抗生素Y 产生耐药性，接着对抗生素Z 产生耐药性。但是，对Y 和Z 的适应可能会削弱细菌A 对抗生素X 的防御能力，甚至使其完全失效。这意味着这种细菌将再次对抗生素X 敏感，于是人们不再需要开发新的抗生素来对付它。

准确的预测还可以让医学研究人员控制或促进致病微生物的进化。如果我们了解特定细菌如何在其适应环境的过程中进化，就可以设计针对性的药物治疗策略。假设一种特定的药物会促使细菌种群进化出耐药性，而另一种药物能够破坏这种进化，我们可以先利用第一种药物将细菌推向进化的高峰，然后利用第二种药物摧毁高峰。这就好比给细菌设置了一个陷阱。

虽然这些药物陷阱可能无法很快出现在我们的生活中，但针对细菌进化的预测模型最终可能会帮助我们在与微生物的进化竞赛中取得进展。一旦这些预测模型起作用，人类将恢复对细菌的进化优势，我们可以通过领先超级细菌一步来击败它们。超级细菌会不断攀登进化的高峰，而我们会穿戴好“抗生素盔甲”在那里等待着它们。