NAC在脑血管疾病中的应用以及潜力

耿思琦 柳润 张文丽 沈程 王瑞敏

摘要：脑血管疾病是神经内科最常见的疾病之一。随着社会的进步和饮食结构的改变，在我国中老年人群中脑血管疾病呈逐年上升的趋势。乙酰半胱氨酸 （NAC）其作为抗氧化物被广泛应用，用于治疗肺部疾病、神经退行性疾病和精神健康疾病。从NAC单体到其衍生物以及联合给药的研究，本文对NAC在疾病中的治疗应用以及潜力进行总结。

关键词：NAC;脑血管疾病;应用与潜力

【中图分类号】 R743 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）09--01

脑血管病因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害，临床上急性发病，多为中、老年患者。脑血管疾病的症状主要与受损功能区域和脑血管功能与状态相关，导致记忆力下降、痴呆症等认知障碍，视觉、位置觉障碍等。目前关于探索脑血管疾病后受损功能区域的保护机制，寻找药物应用思路和方法，一直是当今研究的热点问题。

1. NAC的氧化应激保护

NAC作为抗氧化劑可以预防疾病[1]。其抗氧化应激的主要作用机理有：NAC的游离硫醇基团能与活性氧和氮及次卤酸（HOX）等反应，但对于超氧阴离子和过氧化氢等作用效果较弱;而且，NAC作为谷胱甘肽（GSH）的前体物质通过提高细胞内半胱氨酸水平来参与其合成而谷胱甘可以直接与自由基结合形成还原型谷胱甘肽（GSH）与氧化型谷胱甘肽（GSSG）或者直接充当抗氧化剂和抗氧化酶的底物、辅助因子。但NAC并不会促进GSH含量阈值的升高而是在氧化应激等情况消耗GSH 后补充肝脏、皮肤、肺和脑等区域的GSH 库，从而降低氧化剂和亲电子化合物与生物大分子结合导致的破坏性反应。早在1963年科学家发现NAC可以通过破坏二硫键来降低痰液的粘度，而其作用原理是减少二硫键后中断交联粘液蛋白与配体的结合，降低痰液粘度，通过抗氧化和调节细胞因子的产生，改善呼吸系统疾病[2]。NAC降低脑血管损伤后活性氧 （ROS）水平，具有抗氧化应激和神经保护作用，还通过减少氧化应激，降低血小板的活化，清除自由基，保护小血管破裂来保护疾病过程中的损伤。阿尔茨海默病早期，内源性抗氧化剂谷胱甘肽水平下降，导致认知功能下降，用NAC治疗可提高谷胱甘肽水平。NAC对抗氧化应激，具有促进氧化还原调节的细胞信号，并改善免疫应答。

2. NAC在抗炎症及抗血管硬化的作用

NAC还可以抑止炎症因子的释放，能够调节转录因子NF-κB途径来减低炎症反应。重度颅脑外伤急救中，NAC联合经鼻气管插管的感染风险较低[3]。NAC抑制血清中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-10水平有一定的抗炎作用。动脉粥样硬化是在大中型动脉的血管壁上形成纤维脂肪性病变而且可能引发心血管疾病。2020年一项研究发现颈动脉单斑块中重度脑梗塞发病率是无颈动脉斑块患者的1.82倍，而患有颈动脉多斑块的人中重度脑梗塞发病率相比无斑块患者达到2.41倍[4]。研究发现给予12周NAC可通过巨噬细胞的极化改善主动脉纤维化，这为动脉粥样硬化治疗提供新的思考。通过抑制小鼠巨噬细胞中基质金属蛋白酶表达增加斑块的稳定性，通过下调血管细胞黏附因子1（VCAM-1），基质金属蛋白酶2和9（MMP2和MMP9）的表达，同时抑制NF-κB的活化并促进动脉粥样硬化斑块的稳定。

3. NAC在疾病应用的潜力

高血糖会增加活性氧，并产生氧化应激以损伤心脑血管系统，但NAC可以通过抑制还原型辅酶Ⅱ的激活，并减轻内皮细胞损伤[5]。糖尿病患者通过给予NAC增强血小板谷胱甘肽，降低血小板活化并减轻脑血栓的形成。NAC降低老年鼠心脏中炎症介质水平，降低氧化应激来减轻细胞凋亡并抑制心肌收缩引起的心血管毒性。NAC还可以作为一种抗抑郁药改善精神病以及抑郁的发生，降低惊厥的发生，但可能会加重癫痫的发生。新的研究又发现NAC联合减压手术通过调节炎症以及细胞凋亡来改善脊髓损伤患者的神经功能。对于血液系统，其不仅可以降低血小板活化，还可以恢复巯基白蛋白来抑制血小板的聚集。NAC还减少延长戒烟过程中可卡因的戒断时间，降低对乙酰氨基酚过量导致的肝毒性，甚至对新型冠状病毒肺炎（COVID-19） 引起的SARS-CoV-2病毒感染也有作用[6]。NAC在多种疾病中应用拥有巨大的潜力，为药物更加深入研究提供新的思路和方法。

参考文献：

[1]李洁，杨丽霞，李佩璠，等.N-乙酰半胱氨酸对脑微血管内皮细胞内质网应激及氧化应激的影响[J].中华行为医学与脑科学杂志，2022，（02）：110-115.

[2]王士杰，朱良梅，戴玉腾，王利华，江小龙.不同剂量N-乙酰半胱氨酸联合肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征的临床研究[J].中国优生与遗传杂志，2022，（01）：91-94.

[3]孙冕，邓明尧，林晓伟，等.N-乙酰半胱氨酸联合经鼻或经口气道插管方式在重度颅脑外伤急救中的应用[J].中华保健医学杂志. 2021，23（03），273-275.

[4]TONGTIAN N， YI F， WEI Z， et al. Carotid plaques and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction [J]. PLOS ONE， 2020.

[5]李潮生，王振花，李晓丽，等.N-乙酰半胱氨酸通过抑制JAK2/STAT3信号通路对高糖诱导的内皮细胞损伤的保护作用[J].中国动脉硬化杂志，2021，（11）：941-948.

[6]JOSé LUIS I， JOAN B S， YOLANDA G， et al. Use of N-Acetylcysteine at high doses as an oral treatment for patients hospitalized with COVID-19 [J]. Science Progress， 2022.

作者简介：耿思琦（1998.08-），男，汉族，研究方向，临床医学

通讯作者：张文丽（1974.10-），女，汉族，研究方向，心脑血管疾病

基金项目：河北省中医药管理局、河北省卫计委（项目编号2018166、20170891），大学生创新创业训练项目（x2020125、x2021314）