新冠肺炎患者使用糖皮质激素治疗的利与弊

王恬 杨春

摘要：在2019年12月，中国湖北省武汉市首次报道了感染未知病原体的肺炎病例[1]。该病被称为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。目前，新型冠状病毒肺炎在全球范围内流行。根据患者症状及辅助检查，临床上将该病分为轻型、普通型、重型及危重型[2]。细胞因子风暴（Cytokine storm）被认为是该病进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官功能障碍综合征（MODS）的主要原因之一[3]。而糖皮质激素有强大的抗炎作用，故有部分学者认为可予以糖皮质激素进行辅助治疗。对于糖皮质激素在新冠肺炎患者中的使用仍然存在争议，需进一步研究使用糖皮质激素治疗的利弊。

关键词：新型冠状病毒肺炎;细胞因子风暴;治疗;糖皮质激素

【中图分类号】 R511 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）09--01

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）主要引起上、下呼吸道和肺部感染，主要临床表现为发烧和咳嗽，其他症状还包括呼吸急促、肌肉疼痛、疲劳、意识模糊、头痛、咽喉痛，甚至可能进展至ARDS，出现呼吸衰竭、多器官功能障碍等[4]。绝大多数感染新型冠状病毒的患者预后良好，但有部分患者病情较重，甚至危及生命[5]。在新冠肺炎危重患者血液中可检测到大量细胞因子，因此细胞因子风暴（Cytokine storm）被认为是该病出现急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭的主要原因之一[6]。因此，有效抑制细胞因子风暴是防止新冠肺炎患者病情恶化、挽救患者生命的重要途径。

1. 病原学及基本病理生理机制

通过对新冠肺炎患者的支气管肺泡灌洗液进行深度宏基因组测序，研究人员发现新冠肺炎由一种冠状病毒引起。该冠状病毒与引发SARS的冠状病毒具有高度亲缘性，因此将该病毒命名为SARS-CoV-2[7]。

SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV相似，由四种主要结构蛋白组成，包括S蛋白、M蛋白、E蛋白和N蛋白。SARS-CoV-2通过S蛋白与呼吸道上皮细胞的细胞膜表面的ACE2受体结合而进入宿主细胞[8]。当病毒进入细胞后，早期的致病机制为病毒复制导致病毒介导的组织损伤，随后感染病毒的宿主细胞会触发机体免疫反应，释放细胞因子，如TNFα、GM-CSF、IL-1、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-12和IFN-γ等。在严重的新冠肺炎患者中，免疫系统的过度激活可导致细胞因子的高水平释放，特别是IL-6和TNF-α，从而引起局部和全身的炎症反应[9]。因此，多数患者临床症状较轻，部分患者则在发病一周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者病情可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍及多器官功能衰竭等[2]。

2. 糖皮质激素与SARS

糖皮质激素具有强大的抗炎作用[10]。有人认为，及时给予糖皮质激素治疗可以改善病毒性肺炎患者的临床症状，如减少发热、减轻肺部炎症、改善氧合。在2003年非典型肺炎（SARS）流行期间，医务人员应用糖皮质激素来抑制异常免疫病理反应，减轻全身炎症反应，减轻肺的渗出、损伤[11]。一项对401例SARS重症患者的回顾性研究表明，对SARS重症患者使用适量糖皮质激素可显著降低死亡率，缩短住院时间[12]。

然而，也有研究表明，在SARS患者治疗过程中使用糖皮质激素会导致更多不良后果。在疾病早期使用糖皮质激素，增加了非ICU患者的血浆病毒载量，导致病情加重[13]。早期使用糖皮质激素会使病毒清除延迟。同时，长期大剂量使用糖皮质激素还会导致血糖升高、股骨头缺血坏死、骨质疏松症、继发真菌感染和糖皮质激素诱发的精神病[14]。

3. 糖皮质激素与COVID-19

有人认为，使用糖皮质激素会使病毒性肺炎患者的病情加重。多项观察性研究结果提示，激素可增加病毒性肺炎患者的病死率。这可能是由于糖皮质激素的免疫抑制作用导致病毒清除时间延长，增加了患者的死亡风险。其次，接受糖皮质激素治疗的患者更有可能发生继发性细菌性肺炎。此外，糖皮质激素的应用可能使ICU住院时间延长，这也会增加继发性细菌感染的风险。而其他与糖皮质激素相关的不良反应也增加了患者的死亡率。与此同时，在中东呼吸综合征（MERS）患者中，激素的使用亦有争议。一项多中心、回顾性队列研究显示，MERS患者的90天死亡率与糖皮质激素治疗无关，但激素治疗会使病毒清除延迟[16]。因此，部分学者认为在新冠肺炎患者的治疗中不提倡使用糖皮质激素[17，18]。

另一方面，糖皮质激素可用于感染性休克的辅助治疗，这在稳定血流动力学方面有良好的疗效，可以缩短患者在重症监护病房（ICU）的住院時间和机械通气时间[19]。一项关于甲型H1N1流感病毒性肺炎的研究表明，在PaO2/FiO2<300 mmHg的患者中，低至中剂量的糖皮质激素治疗可显著降低患者的死亡率[20]。另外，糖皮质激素也可以降低社区获得性肺炎患者的死亡率、机械通气时间和住院时间[21]。也有研究表明，及时使用糖皮质激素进行辅助治疗可以降低重症新冠肺炎患者的死亡率[22]。在一项多中心、随机、开放、对照临床试验中，接受吸氧或机械通气治疗的患者使用糖皮质激素后的死亡率下降，而在未接受呼吸支持治疗的患者中则无获益。另一项关于新冠肺炎危重症患者的meta分析表明，与常规治疗或安慰剂相比，使用糖皮质激素治疗的患者的28天全因死亡率更低。因此，有人认为治疗重型及危重型患者时可使用糖皮质激素辅助治疗，从而减轻细胞因子风暴，改善血流动力学，减少患者住院时间，减轻经济负担。

4. 结论

由于现有证据的局限性，对于是否使用糖皮质激素辅助治疗病毒性肺炎仍然存在争议。大剂量糖皮质激素在治疗新型冠状病毒肺炎时可能出现病毒清除延缓、继发感染、长期并发症等情况。然而，在危重症患者中，炎症反应和细胞因子介导的肺损伤可导致急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍等情况发生，及时适量应用糖皮质激素可抑制免疫细胞过度活化和细胞因子持续大量产生，有利于预防和阻止病情恶化。目前仍需要更多研究来评估糖皮质激素治疗新冠肺炎的安全性和有效性。

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