骨髓增生异常综合征去甲基化治疗的研究进展

唐琳洁 罗泉芳 王薇

关键词：骨髓增生异常综合征、去甲基化药物、阿扎胞苷、地西他滨

Key words：Myelodysplastic syndromes、Hypomethylating agent、Azacitidine、Decitabine

【中图分类号】 R551.3 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）09--01

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，其临床特征为外周血细胞减少、无效造血、发育异常和高风险转化为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）[1]。近年的研究表明，DNA甲基化的异常是导致MDS疾病发生和发展的重要因素之一，应用去甲基化药物有恢复肿瘤抑制基因的功能，从而逆转MDS的疾病进展，是目前治疗MDS的主要方法[2]。本文对HMAs治疗MDS的研究进展进行综述。

1 MDS的发病机制

MDS的发病与多种因素有关，如表观遗传学、细胞遗传学、免疫系统、体细胞基因突变、骨髓微环境异常等。表观遺传学改变是指基因表达发生克隆性、可遗传变化但不伴有核苷酸序列的改变。DNA甲基化是恶性肿瘤表观遗传学修饰的主要方式之一，主要发病机制为DNA甲基化诱发DNA 稳定性、DNA构象、染色质结构、蛋白质与DNA之间相互作用方式改变，对相应基因的表达进行调控。人类基因转录调控区附近存在部分CpG岛，一旦发生甲基化，会造成基因表达异常，若抑癌基因启动子高甲基化抑制抑癌基因表达，难以发挥抑癌效应[3]。

2 HMAs的作用机制

DNA甲基化是表观遗传学最重要的修饰途径之一，由DNA甲基转移酶催化。DNA甲基化是指经DNMT介导，在胞嘧啶与鸟嘌呤二核苷酸的胞嘧啶 5-碳位共价键上与1个甲基基团相结合，促进5-甲基胞嘧啶形成。细胞恶性转化早期主要表现为 DNA甲基化异常，特殊基因的高甲基化伴随总体低甲基化，可使抑癌基因失去活性，进而导致肿瘤的发生与发展[4]。对于DNA甲基化异常的治疗目前主要有两种途径，其一，以抑癌基因高甲基化为靶向进行的去甲基化治疗，目的在于恢复抑癌基因的表达。其二，以癌基因低甲基化为靶向的甲基化治疗，目的在于抑制癌基因的表达。MDS表现为总体DNA高甲基化，HMAs经诱导蛋白酶体降解和共价与DNMT结合，使DNA甲基化状态解除减低CpG岛甲基化水平，促进抑癌基因功能恢复，改善MDS患者输血依赖、血细胞水平与身体状况[5]。

3 HMAs治疗MDS的临床疗效

去甲基化药物是一种相对强度较低的化疗药物，目前被FDA批准的用于治疗MDS的去甲基化药物包括地西他滨（Decitabine，DAC）和阿扎胞苷（Azacitidine，AZA），DAC 2008年9月在国内上市，AZA 2018年2月在国内获批。

3.1 地西他滨（Decitabine，DAC）：DAC是胞苷的脱氧核苷酸类似物，其100%与DNA结合，抑制DNA甲基转移酶导致抑癌基因的重新表达。高剂量导致DNA交联和DNA合成阻滞，发挥细胞毒作用;低剂量不可逆抑制DNA甲基转移酶，发挥去甲基化作用，DAC由胞苷脱氨酶代谢，通过非肾脏代谢过程迅速消除[6]。在Ⅲ期随机对照临床试验（D-0007）中，其中89例接受地西他滨治疗，81例接受单纯支持治疗，地西他滨组总有效率、血液学改善和细胞遗传学缓解率分别为17%、13%和35%，明显高于支持治疗组，地西他滨组向AML转化或进展至死亡的时间长于单纯支持治疗组，分别为12.1个月和7.8个月[7]。基于这些研究结果，FDA批准地西他滨用于治疗MDS。

3.2 阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）：AZA属于胞嘧啶类似物，影响基因表达、DNA合成与代谢、细胞分化，产生细胞毒性，促进细胞快速分裂死亡[8]。AZA治疗MDS通过对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用、DNA去甲基化活化发挥作用。最大限度抑制DNA甲基化浓度对DNA的合成无明显抑制作用，而低甲基化对机体过度甲基化的抑癌基因的正常功能恢复可起到促进作用，细胞毒作用可将丧失正常生长调控的快速分裂细胞如肿瘤细胞杀灭，发挥杀伤肿瘤细胞作用。AZA由胞苷脱氨酶代谢，主要通过肾清除消除。美国FDA基于癌症和白血病协作组B（CAL-GB）一项Ⅲ期临床试验（CALGB-9221）的结果批准了阿扎胞苷上市[9]，该临床试验比较了阿扎胞苷和支持治疗的疗效，结果显示阿扎胞苷组有效为60%，而对照组有效率仅5%，阿扎胞苷组转化为AML的比例为15%，中位时间为21个月，而支持治疗组转化为AML的比例为38%，中位时间为13个月，（P=0.007），证实阿扎胞苷可有效减少患者输血要求，提高患者生存质量，延长患者向AML转化或生存的时间。在一项国际多中心 Ⅲ 期 临 床 试 验 研 究 （AZA-001）中，对358例高危MDS患者随机使用AZA 7d标准方案与传统治疗方案，结果显示AZA治疗组与传统治疗组的总反应（OR）率分别为71%与48%，摆脱输血依赖率分别为45%与11.4%，总体生存时间（OS）分别为24.5个月与 15.0个月（P=0.0001），向AML进展的中位时间分别为17.8个月与11.5个月（P<0.0001），证实阿扎胞苷治疗高危MDS患者在OR率、OS以及延缓向白血病转化方面优于传统治疗[10]。

当然，部分MDS患者对HMAs治疗无应答，对于初始治疗有效的患者，因HMAs无法彻底消除恶性克隆，其维持疗效时间有限，一般中位生存时间约2年。故探索以HMAs为基础的联合治疗方法，将有可能改善 HMAs单药治疗的局限性。Mikkael 等[11] 比较了阿扎胞苷联合来那度胺及阿扎胞苷单药治疗高危MDS的总反应率（ORR）和 OS，结果表明对于高危MDS患者两者无显著差异，而对于慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者联合用药可获得更高ORR，而OS率在Chr5abn、-7 和 17p 的患者中却比单药治疗更低。Gao等[12]比较地西他滨单药和地西他滨联合CAG方案（阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒细胞集落刺激因子）治疗MDS或 AML患者，联合组OR率60%，其中CR率43%，伴复杂核型患者CR率高达53.3%，中位OS为14个月，中位无病生存时间为18个月。

4 HMAs治疗MDS的安全性分析

去甲基化药物的不良反应主要表现为血液学毒性及非血液学毒性。血液学不良反应未血小板减少、中性粒细胞缺乏等，其中主要的3-4级不良反应为骨髓抑制（21.6%），但该抑制是暂时的、不会累积，常出现于早期化疗周期中，且随着疗程进展获得反应后骨髓抑制情况会逐渐降低;非血液学毒性为感染、发热、胃肠道功能紊乱、肝肾功能损害、注射部位皮肤反应等。有报道，阿扎胞苷可引起急性间质性肺炎、中毒性脑病等[13]。陈亚丽等[14]对38例中高危MDS患者在常规治疗的基础上使用低剂量地西他滨治疗，研究结果显示，38例共完成115个周期治疗，治疗有效率为73.68%，Ⅲ一Ⅳ度贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、感染、出血发生率分别为37.39%、40.87%、40.00%、13.91%、1.74%，治疗30d内无死亡患者，无药物不良反应停药病例，骨髓抑制期死亡率7.9%，提示中高危MDS患者疗效满意，严重不良反应发生率低，患者耐受性好。

5小结

甲基化异常在MDS发病机制中具有重要作用，去甲基化治疗能明显改善MDS患者预后，延长生存时间，改善生存质量，且安全性能良好。故目前去甲基化药物是MDS重要的治疗药物，但其发挥效用的机制、选择何种去甲基化药物治疗及药物联合应用等方面仍须进一步研究，以去甲基化药物为核心的MDS治疗方案仍需大样本临床案例证实治疗的合理性与安全性。

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