瓜蒌薤白半夏汤研究文献可视化分析

李盈盈，张宇，刘思鸿，吴浩南，唐丹丽

1.中国中医科学院医学实验中心，北京 100700；2.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700

瓜蒌薤白半夏汤最早见于《金匮要略•胸痹心痛短气病脉证治》，方由瓜蒌、薤白、半夏、白酒（非现代白酒）组成，具有通阳散结、祛痰宽胸、行气止痛功效，是治疗胸痹心痛的经典方剂。研究表明，瓜蒌薤白半夏汤治疗冠心病心绞痛等心血管疾病疗效确切，具有调节血脂、改善内皮功能、抑制炎症反应、减轻心肌纤维化等作用。近年来，瓜蒌薤白半夏汤相关研究进展迅速。本研究采用文献计量学方法梳理瓜蒌薤白半夏汤研究概况及该领域前沿动态，分析存在的问题，以期为相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、PubMed及Web of Science，检索条件设置为“主题（精确）”，以（“瓜蒌薤白半夏汤”or“栝楼薤白半夏汤”or“栝蒌薤白半夏汤”or“瓜楼薤白半夏汤”）为检索词，检索时间范围为建库至2021年11月30日。检索日期为2021年11月30日。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：①瓜蒌薤白半夏汤研究相关文献；②公开发表的中、英文期刊文献。

排除标准：①文献类型为简讯、新闻报道、报纸、通知、声明、学位论文、会议论文、二次文献（系统评价或综述）等；②已撤回文献。

1.3 数据整理

根据纳入与排除标准筛选后将文献导入Excel2019。将“栝楼薤白半夏汤”“栝蒌薤白半夏汤”“瓜楼薤白半夏汤”等规范为“瓜蒌薤白半夏汤”。参照布拉德福文献离散律方法，统计文献的发文量、文献类型、病症名称、涉及文献频次及来源期刊等，分析瓜蒌薤白半夏汤研究领域的发展规律和特征。为更精准地分析瓜蒌薤白半夏汤近年研究热点，选取近10年文献，将文献题录数据以“Refworks”格式导出或转换，保存格式为“download_***.txt”，再将数据导入 CiteSpace5.8.R1软件，用软件内置 Data Import/Export功能进行格式转化。

1.4 数据分析

采用Cytoscape3.9.0软件整合并构建瓜蒌薤白半夏汤-疾病-靶点网络。采用CiteSpace5.8.R1软件进行关键词共现及聚类分析，参数设置如下：Time Slicing模块，设置时间跨度为2011－2021年，时间分区以1年为单位，将节点类型（Node Type）设置为“Keywords”；对象间的连接强度（Link-Strength）选择“Cosine”，范围（Scope）选择“With Slices”；数据筛选标准（Selection Criteria）设置“TopN”为50，筛选出每1年中出现频率最高的前50位关键词。关键词共现阈值设置为5，形成热点关键词共现网络。选择Log likelihood ratio（LLR）算法对瓜蒌薤白半夏汤相关关键词进行聚类分析，标记聚类标签并绘制时间线图，进行突现分析（Citation Burst），关键词可视化分析裁剪方式选择Pruning：Pathfinder。

2 结果

2.1 发文量分布

经筛选，最终纳入文献986篇。1960－2021年瓜蒌薤白半夏汤研究文献发文量分布见图1。

图1 1960－2021年瓜蒌薤白半夏汤发文量分布

首篇文献发表于1960年，1960－1990年间发文量较小，共发表11篇文献；1990－2000年发文量小波动上升；进入21世纪以后，发文量平稳上升，2010年发文量骤降，之后出现波动上升和直线上升的变化。2011－2020年平均发文量约为67篇/年，2020年处于高峰期，达106篇。2021年截至11月相关文献为78篇，有小幅下降，可能与该年数据不完整及未完全更新有关。近年相关研究热度整体呈上升趋势。

2.2 来源期刊

986篇文献来源于262种期刊，发文量≥12篇的期刊见表1。

表1 1960－2021年瓜蒌薤白半夏汤研究文献来源期刊（发文量≥12篇）

2.3 文献类型

986篇文献文献类型分类情况见表2。其中临床应用类文献最多（611篇，61.97%），其次为经验总结类文献（268篇，27.18%），实验研究文献数较少（62篇，6.29%），由此可见，瓜蒌薤白半夏汤临床应用广泛且为其研究热点及重点，而基础研究尚处于起步阶段，还有较大挖掘与探索空间。同时，随着近年来网络药理学和数据挖掘方法的兴起和成熟，相关文章逐渐增多，说明方法学的发展使科研工作者能从多角度、多学科开展关于瓜蒌薤白半夏汤的研究。

表2 1960－2021年瓜蒌薤白半夏汤文献类型

2.4 疾病类型

瓜蒌薤白半夏汤治疗疾病类型涉及循环系统疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病、神经系统疾病等，本研究以内科、外科、儿科、精神病科、肿瘤科为分科依据，并取出现频次较高的科目及疾病进行统计分析。结果显示，瓜蒌薤白半夏汤治疗内科疾病文献最多（862篇，95.57%），其次为外科疾病文献（21篇，2.33%），而精神病科文献（8篇，0.89%）、儿科文献（6篇，0.67%）、肿瘤科文献（5篇，0.55%）较少。内科疾病种类繁多，选取≥3篇的内科疾病进行统计，见表3。未计入的内科疾病文献为71篇，涉及36种病症。

表3 1960－2021年瓜蒌薤白半夏汤文献主要内科疾病分布（≥3篇）

在主要内科疾病分布中，虽然现代医家结合古籍文献与临床表现将冠心病归属于“胸痹心痛”范畴，但因胸痹心痛中医证型复杂并且不能与冠心病的临床症状完全对应，故在统计数据时将“胸痹心痛”与“冠心病”区分开，将其作为中医病名单独统计。涉及的内科疾病前5位依次为冠心病、胸痹心痛、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、高脂血症，说明瓜蒌薤白半夏汤在心血管疾病方面有较高的应用价值。另外，血脂异常和糖尿病是发生冠心病的独立危险因素，近年来有关瓜蒌薤白半夏汤治疗糖尿病及其并发症的文献逐年增加，随着临床认识和基础研究的深入，瓜蒌薤白半夏汤临床应用范围逐渐扩展，在一定程度上体现了其多途径、多靶点的特点。

在瓜蒌薤白半夏汤治疗外科疾病文献中，以冠心病术后处理方面居多，其中经皮冠状动脉介入治疗术后治疗相关文献9篇，说明在新兴手术治疗发展的同时，中医药干预在冠心病介入围手术期中具有独特优势，这为中西医结合治疗冠心病的发展提供了新契机。

2.5 瓜蒌薤白半夏汤-疾病-靶点网络

986篇文献中分析瓜蒌薤白半夏汤治疗疾病作用机制的实验研究文献为62篇，提取并统计相关疾病和靶点，构建瓜蒌薤白半夏汤-疾病-靶点网络，见图2。

图2 1960－2021年瓜蒌薤白半夏汤实验研究文献瓜蒌薤白半夏汤-疾病-靶点网络

62篇实验研究文献按照研究方向进行分类，心肌缺血实验研究文献34篇，调节细胞凋亡机制研究文献6篇，改善脂质代谢研究文献5篇，治疗动脉粥样硬化研究文献7篇，肺动脉高压疾病机制研究文献5篇，其他方向（如抑制心肌纤维化、抗氧化应激等）研究文献共5篇。表明该领域实验研究方向主要集中于治疗心肌缺血。

由图2可知，瓜蒌薤白半夏汤药理作用靶点多集中于对心肌缺血的影响，高频靶点有SOD（6次）、Bax（5次）、NO（5次）、Bcl-2（4次）、ox-LDL（3次）等。提示瓜蒌薤白半夏汤可通过抑制细胞凋亡、影响脂质代谢、改善血管内皮细胞功能、抗氧化、抗炎等多途径、多靶点防治冠心病、高脂血症、慢性阻塞性肺疾病等多种疾病。但与临床研究相比，药理实验研究文献较少，实验数据缺乏深入分析，方向较局限，提示瓜蒌薤白半夏汤的作用机制亟待进一步研究。

2.6 关键词

绘制瓜蒌薤白半夏汤研究文献关键词共现网络，该网络包括节点343个、连线529条，视图密度为0.006 8，在共现网络基础上，采用LLR检验算法进行聚类分析，见图3。可以看出，瓜蒌薤白半夏汤研究领域关键词共形成10个聚类，研究主要集中在瓜蒌薤白半夏汤对胸痹、冠心病、心悸、心力衰竭的临床治疗效果研究，以及各医家临床应用瓜蒌薤白半夏汤的经验总结。

图3 2011－2021年瓜蒌薤白半夏汤研究文献关键词共现网络（频次≥5）

高频关键词分布显示，“冠心病”出现频次最高（182次），结合其他关键词可知瓜蒌薤白半夏汤主要应用于临床研究，见表4。绘制关键词聚类时间线图谱（见图4），并对关键词进行突现分析，见图5。

图4 2011－2021年瓜蒌薤白半夏汤研究文献关键词时间线（频次≥5）

图5 2011－2021年瓜蒌薤白半夏汤研究文献突现关键词（前10位）

表4 2011－2021年瓜蒌薤白半夏汤研究文献高频关键词（频次＞10）

2011－2013年，瓜蒌薤白半夏汤研究以“张仲景”“金匮要略”“经方”“辨证论治”“宣痰通阳”“活血化瘀”等关键词为热点，表明这一时期的研究重点之一为探讨瓜蒌薤白半夏汤的中医基础理论。在临床研究方面，关键词“高脂血症”“心律失常”的出现说明该方的临床应用范围在冠心病基础上有所扩展；在实验研究方面，出现了“大鼠”“Bax”等关键词，表示这一时期实验研究主要集中于细胞凋亡；“生脉散”作为突现关键词说明临证应用瓜蒌薤白半夏汤宽胸化痰的同时兼以益气敛阴。2013－2016年，临床研究主要集中在瓜蒌薤白半夏汤合方治疗心肌梗死、肺心病、抑郁症等疾病方面。在此期间关键词“心功能”等的出现和突现关键词“硝酸甘油”说明中西医联合治疗的兴起，其中随机平行对照研究的出现表示临床研究方法更加规范化，试验结果可信度大大提高；在实验研究中，关键词“丙二醛”的出现表明该时期对于瓜蒌薤白半夏汤抗氧化应激作用机制的研究较为集中。2016－2019年，瓜蒌薤白半夏汤的临床研究集中在糖尿病治疗、学术探讨、名医学术思想临床价值及用方关联规则方面。说明随着研究的不断深入，糖尿病并发心血管疾病逐渐成为瓜蒌薤白半夏汤的研究热点，而对名医用方用药经验的剖析则证明该方在临床应用上已逐步形成体系，对瓜蒌薤白半夏汤临床应用的规范化有重要意义。2019－2021年，临床研究以瓜蒌薤白半夏汤配合针灸治疗为主，针对瓜蒌薤白半夏汤治疗冠心病信号通路的研究也成为热点。这一时期针对用药规律和聚类分析的研究也逐渐增加，其中以刘红旭教授团队在该领域的研究最具代表性。娄妍等收集整理刘红旭教授及其他著名医家治疗心血管疾病的病例，并应用软件进行数据挖掘以客观分析治疗经验和用药规律，对于瓜蒌薤白半夏汤组方用药的规范化和指导临床治疗心血管疾病具有重大意义。

3 讨论

本研究通过文献计量学方法对瓜蒌薤白半夏汤研究文献进行可视化分析。从文献年代分布看，2010年前发文量稳定但发文量较少，2010年后至今发文量明显增加并呈波动增长趋势，说明近10年来对经典名方的应用和基础研究逐步深入。从来源期刊看，《实用中医内科杂志》发文最多但未形成其核心期刊，高质量文章相对匮乏说明该方的学术研究影响力有待提高。从文献类型及疾病分布来看，临床研究为瓜蒌薤白半夏汤主要研究方向，且以治疗内科疾病为主。从疾病分布看，以心血管疾病为主，这与“胸痹不得卧，心痛彻背者，瓜蒌薤白半夏汤主之”的主治相符。除内科外的疾病虽有涉及，但种类和数量较少，通过分析研究主题和热点也印证了以上结论。从关键词共现分析看，瓜蒌薤白半夏汤多被用于治疗冠心病，且多与其他方剂和中药加减应用。研究表明，在治疗心肌缺血再灌注损伤时化痰法和补气法均能改善大鼠心肌细胞凋亡；经皮冠状动脉介入治疗术后胸痛临床诊断为胸痹心痛，并多见本虚标实，术后伤气者多见，故临床常用瓜蒌薤白半夏汤合保元汤治疗，并有极佳的临床效果。此外，瓜蒌薤白半夏汤的药理实验研究较临床研究少，现代科学依据尚不充实，限制了其更高水平的开发利用和临床适应证的拓展。

瓜蒌薤白半夏汤-疾病-靶点网络显示，瓜蒌薤白半夏汤药理实验研究热点主要集中于治疗心肌缺血领域，其作用机制涉及抑制心肌细胞凋亡、调节脂质代谢、抗氧化应激及抗炎。研究表明，瓜蒌薤白半夏汤能通过激活p38MAPK或PI3K/Akt/eNOS信号通路发挥抑制细胞凋亡、改善心肌缺血的作用，还可通过抑制炎症信号通路NF-κB，提高JAK-STAT信号通路表达，干预IL-1β、IL-6、IL-10基因表达等多方面保护缺血心肌。实验研究显示，瓜蒌薤白半夏汤可增强心肌缺血后SOD活性并降低血清脂质过氧化物含量，对缺血心肌起到保护作用。瓜蒌薤白半夏汤还可通过干预实验模型的ox-LDL/Lox-1通路以改善动脉粥样硬化，通过作用于ET、VEGF、NO等靶点以改善血管内皮功能。近年来，随着心肌细胞再生、自噬反应、肠道菌群等心血管疾病相关机制研究的深入，中医药通过多靶点防治复杂疾病的优势日益显现，这为继续挖掘瓜蒌薤白半夏汤的药理作用靶点提供了新视角。此外，应重视瓜蒌薤白半夏汤的毒理研究，构建完善的安全性评价体系，获得安全性数据，有助于其进一步推广应用。

瓜蒌薤白半夏汤作为治疗胸痹经典方，疗效确切，已收录于《古代经典名方目录（第一批）》。为更好地挖掘并发挥其价值，笔者建议：①以中医基础理论为指导，开展药理学、细胞生物学、分子生物学、生物信息学等多学科交叉整合研究，更系统、全面地阐明该方的物质基础、药物靶点、作用机制，明确其对复杂机体的作用机制，揭示瓜蒌薤白半夏汤防病、治病的科学内涵；②瓜蒌薤白半夏汤初载至今历史悠久，方中关键信息已有较大变化，系统梳理、考证药物炮制、处方剂量、制法用法等方剂关键信息，将为该方的临床应用与相关产品开发提供科学依据。