罕见病药品供应中的市场独占权及其法律限制

焦海涛

内容摘要：罕见病药品因投资大、研发难、需求少而一度较少得到药企关注，因而被称为“孤儿药”。美国、欧盟等国家和地区通过制定专门立法来激励企业投入孤儿药的研发和生产，其中最有力的措施是市场独占权制度，即某种药品一旦被认定为孤儿药，药企便获得了一定时期的市场独家经营权。市场独占权可视为一种法定垄断，它大大降低了企业的后顾之忧，使得更多的孤儿药被开发出来。不过，市场独占权制度在实践中也容易被滥用，进而导致孤儿药超高定价、市场独占权重复获得、制药企业利润惊人等一系列问题。我国孤儿药产业还处于起步階段，需要在立法中引入市场独占权制度以发挥其激励作用，但同时要建立孤儿药价格干预机制，合理设置孤儿药认定标准，严格市场独占权授予条件，为市场独占权设置例外，并在实践中允许根据市场情况变化适时调整市场独占权的保护期间。

关键词：罕见病 孤儿药 孤儿药立法市场 独占权 法定垄断 法律限制

中图分类号：D912.29  文献标识码：A   文章编号：1674-4039-（2022）05-0153-166

罕见病（rare diseases）是国际公认的一个概念，但因患者人数少、患病率低而较少得到社会关注。2014年风靡全球的“冰桶挑战赛”让人们认识了“渐冻症”这种罕见病，而这只是全球预估的7000种〔1〕罕见病中的一种。罕见病患者面临各种各样的救治难题，但最主要的是找不到可以医治的药物，因为罕见病药品需求量少，大多企业一般不愿研发和生产。在保护罕见病患者利益方面，首当其冲的就是确保罕见病药品的市场供应。企业均是追求商业利益的主体，如果投资罕见病药品无法获得足够回报，它们便回避进入这一领域。这使得罕见病药品在市场上十分稀少。在医学界，这些缺乏投资人资助的药物被形象地称为“孤儿”，罕见病药品因此也被称为“孤儿药”。解决罕见病药品供应问题离不开立法推进，即需要在法律上消除企业的后顾之忧，确保企业研发与生产孤儿药能够得到足够的经济回报，其中最为重要的一项制度便是“市场独占权”。

一、罕见病药品供应的立法保障

2021年末医保谈判中的“灵魂砍价”事件，让人们对罕见病药品有所关注。这次谈判使得7种罕见病药品被纳入基本医疗保险药品目录，其中包括治疗罕见病“脊髓性肌萎缩症”（SMA）的诺西那生钠注射液—该注射液进入我国市场时，曾属于每支近70万元的“天价药”。该药的谈判过程异常艰难，全程持续了一个半小时，企业代表八次离席商谈报价。国家医保局谈判代表张劲妮不断希望企业“拿出更有诚意的报价”“再努努力”，并在谈判中表示“眼泪都快掉下来了”，最终，药品成交价从企业最初报价的每支53680元降到了最后的33000元。〔2〕

之所以要将罕见病药品纳入基本医保药品目录，是因为一旦进入基本医保统筹，罕见病患者的大部分用药成本就可由国家医保基金承担，这背后反映的是罕见病患者用药难、用药贵的现实问题。目前，罕见病患者面临的最大治疗难题有两个：一是药品少；二是药品贵。两个问题又密切相关、因果相承。由于不是常见病，药品研发难度大，加上患者人数少、药品需求有限，大多企业不愿资助或投入罕见病药品的研发和生产。数量少本身就会导致价格贵，加上需求有限，企业也需要通过高价来迅速收回成本。

如果没有国家层面的支持措施来提高罕见病药品的市场供应并降低药价，或者在药价高昂的情况下没有一定的费用分担机制，大多罕见病患者就会难以获得治疗机会或者难以承受治疗成本。从前端增加罕见病药品供应和从后端将罕见病纳入社会保障体系，是解决罕见病患者治疗问题的两大途径。在这两大途径中，药品供应是源头，是治本之策，社会保障是兜底，是辅助手段。药品供应表面上看是市场行为，但如果没有切实有效的法律与政策措施来激励企业投入罕见病药品的研发和生产，并确保其足够回报，罕见病药品的市场供应必然出现短缺，或者药价居高不下。这样一来，罕见病患者的药物可及性会大大降低。

为增加罕见病药品供应，很多国家或地区颁布了各种促进型法律。我国近几年来也开始了相关规则的制定工作，但总体而言，我国当前关于罕见病药品研发与生产方面的法律与政策体系才刚起步，我国1999年颁布的《新药审批办法》是最早提及罕见病的立法，随后几版的《药品注册管理办法》均对罕见病药品的审批程序作了特殊安排，强调快速审批和优先审批。药品领域的基本法—药品管理法，在1984年颁布、2001年第一次修订、2013年第一次修正、2015年第二次修正时均未提及罕见病及相关药品的概念，直到2019年第二次修订时才正式加入了罕见病药品研发和审批方面的内容。

与此相比，世界范围内的罕见病药品立法已持续40年。美国是世界上第一个对罕见病药品研发与生产进行立法鼓励的国家，1983年实施的孤儿药法案（the Orphan Drug Act，ODA），〔3〕对资助和投入孤儿药研发与生产的企业给予了各种形式的财务激励和帮扶措施，极大地推动了孤儿药产业的发展。10年之后，美国食品和药品管理局（以下简称FDA）颁布了孤儿药法案的实施条例（Orphan Drug Regulations）。〔4〕新加坡于1991年末开始实施孤儿药政策，并为孤儿药进口确立了法律框架。〔5〕日本1993年修改了药事法与建立缓解药物不良反应和促进研究基金法，加入了孤儿药的相关内容。〔6〕1997-1998年，澳大利亚在美国的帮助下开启了孤儿药立法进程。〔7〕1999年，欧盟颁布了第141/2000号条例，即孤儿药条例。〔8〕此外，韩国在2003年、哥伦比亚与阿根廷在2010年、巴西在2011年、墨西哥在2012年、菲律宾在2016年等也颁布了孤儿药立法。〔9〕

各国或地区罕见病药品立法都致力于给企业提供财政补贴、税收抵免、快速审批等各种形式的激励措施，以鼓励罕见病药品的研发、生产与上市。其中最为重要的一项措施便是“市场独占权”—它赋予孤儿药生产者一定时期内的市场排他地位，在此期间，监管部门不会再审批治疗同种罕见病的其他药品上市，除非符合某些法定的例外条件。对药企来说，市场独占权是最重要和最有力的激励措施，〔10〕它能够确保企业在较长一段时期内获得稳定回报。可以说，市场独占权制度是孤儿药立法中的巨大创造，它对促进孤儿药的研发与生产发挥了极大作用。我国当前罕见病患者数量已经十分巨大，〔11〕国家也日益重视罕见病救治，在罕见病药品立法中引入市场独占权制度是学界与实务界共识。2022年5月9日，国家药监局公布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》首次提及了市场独占权制度，即“对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市”。〔12〕

二、市场独占权的激励作用

（一）市场独占权的确立依据

从激励罕见病药品供应的角度看，市场独占权制度有其必要性。

首先，没有市场独占权的保障，企业研发和生产罕见病药品的积极性会大大降低。一是罕见病患者的绝对数量虽然不少，但相对人口比例仍然较低，罕见病药品的市场需求总体有限；二是罕见病的罕见属性意味着药品研发难度大，成功率不高；三是药品上市需要经过长期而复杂的临床试验过程，以确保药品的安全性和有效性，而与普通药品相比，罕见病藥品的临床试验数据明显不足，试验费用更大，试验成功率更低，这又加剧了研发难度、降低了上市可能性。此外，即便罕见病药品成功上市，由于企业回收成本比普通药物困难，这类药品定价也会较高，很多患者无力承担高昂的用药费用，可能会选择放弃治疗。或者，如果市场上存在较多的同类药品，激烈的市场竞争会压低药价，企业回收成本更加困难。以利润为目标的企业会根据药品上市及上市后获利的可能性来审慎配置资源。以上几个因素导致大多企业不愿资助或投入罕见病药品的研发，通常只有实力雄厚的大企业才会有所涉足。这个问题必须解决，而法律只能激励而不能强制企业去从事罕见病药品的生产，市场独占权制度就是至关重要的激励工具。

罕见病患者药物可及性偏低的问题在我国更为严峻，这进一步凸显了市场独占权制度的价值。我国目前市场上的罕见病药品大多来自进口，〔13〕不仅数量有限，也比境外上市时间晚数年。〔14〕相比之下，美国自1983年孤儿药法案颁布以来，截至2022年7月底，已经受理了企业的6204个孤儿药申请，其中1078个申请得到了批准，平均每年数十个，近几年来的批准数量更是每年接近100个。例如，2017-2021年这5年期间，每年的批准数量分别是82个、95个、76个、90个和93个。〔15〕

其次，市场独占权能与药品专利一道，为罕见病药品企业提供更全面、更有力、更系统的保护。专利也是一种独占权，但在以下几种情况下，市场独占权能够提供专利之外的保护，甚至弥补专利的不足，提供专利无法提供的保护。第一，对那些未申请专利的罕见病药品，市场独占权提供了一个必要的兜底保护，这也意味着罕见病药品的研发或生产者未必需要去申请专利。第二，基于各种原因，有些罕见病药品可能也无法获得专利，这时市场独占权的保护就更为必要。许多潜在的治疗方法都不具有可专利性，因为这些治疗方法所依赖的化合物经常在不同药物的研究过程中被发现，而它们在治疗罕见病方面的潜在用途也可能在各类出版物中被讨论过，这就意味着它们可能已经丧失了专利授权所应具备的新颖性条件。第三，即便专利可以被授予，市场独占权也提供了不同的保护方式。有学者认为，市场独占权实际上比专利提供了更大的保护，因为它保护的是药品的使用，而不是药品的特定结构或化合物。〔16〕第四，还有一种特殊情况是，有些药品上市时专利保护期已临近到期，这时市场独占权的额外保护相当于将专利延后了几年。药品是一种特殊商品，上市前的研发、评审时间漫长，一般会耗费很多年时间，而药品的核心专利多在研发的早期或中期阶段就提出申请并获得授权，这意味着药品上市时，有效专利期已经被占用了较长一段时间。允许罕见病药品获得一定的市场独占权，可以作为专利保护的有效补充。〔17〕

基于上述原因，赋予罕见病药品市场独占权是各国孤儿药立法的普遍做法。美国孤儿药法案规定，一旦某种药品被认定为孤儿药，则这种认定构成一项独家的批准、认证或许可，除特殊情况外，此后7年内，FDA将不会再批准治疗同种疾病的另一项申请。〔18〕日本药事法、欧盟第141/2000号条例确立的孤儿药市场独占期都是10年。

（二）市场独占权的重要地位

罕见病药品研发与生产的激励措施主要包括两类：一是事前激励，即药品上市前的激励举措，目的是鼓励研发和生产，加快药品上市；二是事后激励，即药品上市后的激励措施，主要是市场独占权制度。

从各国孤儿药立法看，事前激励主要有两项内容：第一，研发支持。依据美国孤儿药法案，孤儿药研发与生产者首先可获得政府提供的研发费用支持，主要形式是政府与研发企业签订赠与合同，由政府支付与罕见病药物及医疗器械开发相关的临床试验费用；〔19〕同时，企业自己支付的符合条件的临床试验费用，〔20〕25%的部分可以直接获得税收抵免。〔21〕这种税收抵免比税收减免更优惠，因为它可以直接抵扣药物开发商的应缴税款，而不是从其应税收入中减除。〔22〕欧盟第141/2000号条例中没有研发资助和税收抵免的内容，但规定了“协议援助”，即孤儿药的发起人在提交上市许可申请之前，可以就开展证明药品质量、安全性和有效性所需的各种测试和试验向欧洲药品管理局（EMA）寻求意见，后者应提供协助。第二，快速审批。美国孤儿药法案允许孤儿药申请者请求FDA协助完成复杂且成本高昂的审批流程；〔23〕欧盟孤儿药条例规定了一系列非常严格的时间要求，例如，EMA下设的孤儿药品委员会（COMP）必须在收到有效材料后90天内发表意见，EMA将COPM的最终意见转发给欧盟委员会后，后者应在30天内通过决定。〔24〕日本药事法对罕见病药品的审批规定的是“优先审查”程序。〔25〕我国现行立法也有关于罕见病药品快速审批的内容。2019年修订后的药品管理法第96条规定，对防治罕见病的新药予以“优先审评审批”。2020年修订的《药品注册管理办法》有更详细规定，即防治罕见病的新药和改良型新药，可以申请适用优先审评审批程序；属于临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，一旦纳入新药上市的优先程序，则审评时限为70日。

对企业来说，研发与审批激励当然也很重要，但在罕见病药品的激励体系中，市场独占权无疑处于核心地位。首先，市场独占权带来的利润水平远远超过其他激励措施的收益总和。尽管美国孤儿药法案规定了研发补助和税收抵免，这也能为企业提供经济动力，但即使是额外一年的市场独占权所产生的利润，也可能使得其他激励措施相形见绌。〔26〕有学者就指出，在美国，额外6个月的市场独占权可以轻松给企业带来10亿美元的增收。〔27〕其次，研发补助和税收抵免针对的是企业的已支出费用，而且还有限额，市场独占权确保的则是未来利润，后者对企业的吸引力显然更大。欧盟第141/2000号条例中就没有规定研发补助和税收抵免，但市场独占权是一定会规定的，而且只要多给企业3年的市场独占权，〔28〕企业便不会在意其他激励措施。最后，孤儿药研发具有很大的不确定性，而市场独占权是一种非常确定的保障措施，是企业的“定心丸”，没有了上市后的市场独占权，前面的任何激励都无法消除企业的担忧。

正因为市场独占权如此重要，有学者将其视为美国孤儿药法案的基石。〔29〕在以立法手段促进孤儿药市场供应方面，市场独占权无疑是最重要的激励措施。〔30〕这一措施确保了美国孤儿药法案的巨大成功。根据美国FDA在2017年发布的《孤儿药现代化计划》，在1983年该法案颁布之前的10年中，只有10种FDA批准的孤儿药上市，而自该法案通过以来，已有600多种孤儿药获批。〔31〕此外，其他国家或地区随后颁布了几乎与美国相同的法案，也足以说明这一措施的有效性。

虽然市场独占权制度在实践中也存在一些问题，美国国会辩论中曾多次尝试取消它，但这些尝试都以失败告终。最引人注目的是，除了相关公司的游说反对外，这些举措还遭到了罕见病患者协会的反对，它们害怕取消市场独占权制度可能会危及孤儿药市场好不容易建立起来的繁荣局面。因为企业愿意投资这一领域，是因为它们相信通过市场独占权有机会获得可观的利润，如果独占权被取消，这些企业很可能会停止尝试孤儿药的研发和生产。〔32〕

三、市场独占权的不当使用

市场独占权很可能被企业滥用。法律赋予企业市场独占权，是对其研发和生产罕见病药品的补偿，背后的基本判断是罕见病药品的研发和生产很难在合理时间内收回投资，但越来越多的实践表明，有些罕见病药品的利润远超人们的想象。同时，市场独占权也可能被企业“钻空子”，进而产生激励过度的问题。

（一）限制孤儿药市场的竞争

市场独占权无异于一种法定垄断，罕见病药品经营者以法律授权的方式排除了竞争对手，成了市场上的独占者，获得了所有的垄断利润。市场竞争一旦被限制，一系列问题就可能随之产生。

没有竞争压力会导致罕见病药品的超高定价。〔33〕在制药公司可以自由为药品定价的美国，孤儿药法案的7年市场独占权尤其具有影响力，它允许制药公司以不受管制的价格销售孤儿药，至少7年内没有竞争风险。出于这个原因，孤儿药的价格往往非常昂贵。孤儿药因获得市场独占地位而可能收取过高价格的情况，也一直受到批评。2011年，美国KV制药公司根据孤儿药法案获得7年市场独占权后不久，就将其预防早产的药物Makena@的价格确定为仿制药的大约75倍，这引起了公众愤怒。人们除了批评过高的价格上涨使得许多患者无法接触到该药物外，还对KV使用纳税人的资助完成Make- na@的临床试验，同时又向纳税人收取过高价格的情况感到不满。〔34〕

孤儿药价格过高使得药企获得了超额利润，这与孤儿药立法预期不完全吻合。之所以通过立法促进孤儿药市场供应，一个基本考虑是：将一种药品推向市场需要花费巨额成本和较长时间，而孤儿药只有极为有限的潜在客户，企业回收开发成本非常困难，以至于必须以市场独占权来确保不会亏损。但多年来，美国制药业利用了孤儿药法案的良好意图，将这些原本具有公益性的药品，变成了数十亿美元的生意。例如，2016年美国最畅销的孤儿药是Rituxan，其销售额为36.5亿美元；〔35〕2017年美国最畅销的孤儿药是Revlimid，其销售额高达50亿美元，生产Revlimid的公司Celgene从每位服用

这种药物的患者身上赚取了超过18.4万美元的收入。〔36〕根据Evaluate Pharma的数据，到2024年，全球孤儿药销售额预计将从2018年的1190亿美元增加至2170亿美元，〔37〕约占全球处方药销售额的五分之一。〔38〕

企业获得超额利润本身并不可怕，但更严重的后果是它使得罕见病患者无法承受高昂的用药成本，这违背了孤儿药立法的初衷。孤儿药立法的目标不仅是让罕见病患者有药可用，还要用得起药，有药而用不起是对患者的更大折磨。有学者用两个例子来说明孤儿药的用药成本。一个例子是 Myalept，用于治疗患有先天性或获得性全身脂肪营养不良的罕见病患者，标价为每月71306美元，是目前美国药品市场上最昂贵的药物之一。另一个例子是Strensiq，用于治疗一种遗传性罕见病低磷酸酯酶症（HPP），该药的治疗效果相比于以前的治疗方法虽然具有开创性，但代价也十分巨大：Strensiq 以每人每年约28.5万美元的价格投放于市场。〔39〕Myalept和Strensiq的高价并非个例，在美国医药市场上，治疗罕见病的药物价格是传统药物的25倍，这在20年内增长了26倍，孤儿药现在进入市场的价格比以往任何时候都高，每位患者支付的价格从数万美元到数十万美元不等。〔40〕诸如Myalept和Strensiq 这样的孤儿药，的确能够改变罕见病患者的境况，但也有能力让他们及其家人或雇主破产。

此外，缺乏市场竞争还使得其他同类药品难以上市。市场独占权意味着，如果有两家企业同时进行孤儿药研发，先申请到孤儿药资格的企业“通吃”，另一家企业尽管付出了昂贵的代价，但至少会被淘汰出局7年。更严重的是，一种孤儿药获得市场独占权后，竞争对手的同类新药、仿制药都被禁止上市，这种对竞争的限制甚至排除效果，很容易削弱药品行业创新，而创新在药品行业又特别重要。如果研发了一种新药也无法上市，企业就不会在研发上投入资源。从长期来看，市场独占权也可能会损害罕见病患者利益，因为它导致第一个孤儿药进入市场后，在独占期内构成目标人群最主要甚至唯一的治疗方法，这限制或排除了患者获得其他潜在的更好或更便宜治疗方法的可能性。〔41〕

（二）不当申请引发激励过度

由于市场独占权可能带来丰厚利润，很多企业热衷于孤儿药资格申请，并在此过程中出现了一些钻法律空子的不当情况，进而引发激励过度问题。从美国实践看，主要有以下三种不当申请行为：

第一种情况是，市场上已有治療罕见病的其他药品（X），但没有获得孤儿药身份，其他企业研发出同类药品（Y）并被认定为孤儿药。这时孤儿药Y往往具有一定的临床优势，否则监管部门不会认定其为孤儿药，可一旦获得孤儿药身份后，其定价可能会高出普通药很多倍，此后治疗同种罕见病的新药也就不会再获批上市。表面上看患者多了一种选择，即获得了另一种治疗效果更好的药品，但为此却承受更昂贵的治疗成本，关键是之后的独占期内患者也就只有这种选择了。

第二种情况是，企业就已经上市的普通药品申请孤儿药身份，由此获得多重收益。在美国孤儿药法案中，孤儿药资格是基于“特定疾病”的，即孤儿药身份与特定罕见病关联。已上市的普通药品可能被发现具有治疗罕见病的用途，这时企业可就该药品的新用途申请孤儿药身份。这时药品仍是同一个，但除了之前的治疗用途外，有了新的治疗用途，在新用途上它获得了孤儿药身份。一个典型例子是AbbVie公司的药品Humira：美国FDA于2002年批准Humira治疗类风湿性关节炎，这种疾病在美国影响了大约150万人，不属于罕见病，但在3年后，AbbVie又申请将Humira认定孤儿药，用于治疗小儿类风湿性关节炎，这是一种罕见病（在美国影响约3-5万人），FDA在2008年批准了这项申请。之后，Hu- mira又被批准用于另外四种罕见病的治疗，这种认定使得Humira的市场独占权被延长至2023年。〔42〕而在Humira第一次获得孤儿药身份时，它就已经是世界上最畅销的药物之一，实际上并不再需要孤儿药法案提供的各种保护。

第三种情况是，企业就已经被认定为孤儿药的同一种药品，再次申请孤儿药身份，进而获得多次奖励，不断延长市场独占权的保护期。在孤儿药法案的基础之上，美国FDA的孤儿药实施条例进一步将孤儿药的独占性保护限于所指定的罕见病或其部分适应症。〔43〕也就是说，某种药品仅就特定罕见病或其部分适应症获得孤儿药身份，但一种药品很可能具有罕见病治疗上的多种用途—可用于治疗其他罕见病，也可用于治疗同一罕见病的其他适应症，这时企业就可进行多次申请。假设治疗罕见病A的一种药品X被认定为孤儿药，这仅意味着FDA在之后7年内不会再批准另一家企業也上市销售X 用于治疗罕见病A，但如果人们发现X还可用于治疗另一种罕见病B，则这种新的治疗用途可再次申请孤儿药资格。这原本是正常现象，有助于更多罕见病的治疗，但有可能被商家不当利用。当商家知道 X有多种罕见病治疗用途时，一开始可能就其一种治疗用途申请孤儿药身份，在7年的市场独占权要结束时，再就另一种用途申请额外的7年市场独占权。第二次申请除针对新的罕见病外，还可针对同一种罕见病的不同适应症，这实际上还是用于同一种罕见病的治疗，但仍可再次获得孤儿药身份。美国立法没有限制相同药物申请孤儿药资格的次数，这意味着市场独占权在理论上可能是无止境的。〔44〕例如，Sigma-Tau Pharmaceuticals公司对Carnitor拥有的市场独占权持续了20多年—它在第一个7年市场独占权到期的前4个月获得了第二个孤儿药资格，又在第二个独占权将于1999年12月到期的前一天，获得了第三次孤儿药资格。〔45〕

第二、三两种情况被形象地称为“切香肠”现象，〔46〕即将同一种药物进行多次申请，就如同将同一根香肠“化整为零”地切为多片。“切香肠”现象通常是利用了这样的事实—同一种疾病随着时间的推移可能会发展成多种不同的亚型，既包括从普通病演化为罕见病，也包括从一种罕见病演化为另一种罕见病。商家通过将较大的疾病细分为较小的亚组，就可以不断地获得或延长其市场独占权。企业对自身药品及其治疗的疾病一般都比较了解，多次申请很可能出现在企业明知同种药品有多种治疗用途的场合。这就是对善意立法的恶意利用。“切香肠”现象也是孤儿药价格高昂的重要原因之一。因为当企业能就同一种药品累计获得多个连续的市场独占权，就不会面临竞争压力而导致药价下降。同时，这样做只会进一步推迟真正创新药物的批准上市并延迟患者接受治疗的时间。〔47〕

（三）追求孤儿药的标签外使用

监管部门批准药品上市时都会指明药物的特定用途，因为将药品用于临床试验之外的疾病治疗可能会产生难以预计的副作用。药品的特定用途构成药品的适应症，必须显示在药品标签上。但医学界普遍接受医生有标签外开药的权利。标签外使用是所有药品的共性问题，有学者统计发现，美国1993-2008年间处方药的标签外使用率从29.9%上升到了38.3%。〔48〕不过孤儿药的特殊性在于，这些药品获得孤儿药身份后，在没有有效价格干预措施的情况下，价格往往比较贵，孤儿药的标签外使用会为制药企业创造大量不应有的利润。

在医学界有一个“重磅药”的概念，指那些能够产生至少超过10亿美元年利润的药品。在过去，重磅药基本都是治疗传统疾病的药品，这些疾病的大量患者是确保其利润的关键，但在2015年全球十大畅销药排行榜中，竟然有7种是孤儿药。这些可观的收入固然是由于孤儿药的成本平均要比传统药物高出20倍，但也与孤儿药被用于其他治疗用途有关—大约15%被归类为孤儿药的药物，后来都被推荐用于其他治疗用途。例如在欧洲，在20种最畅销的孤儿药中，有11种被指定用于治疗癌症。〔49〕

四、市场独占权的法律限制

滥用孤儿药立法的实践引发了人们对是否需要限制市场独占权的讨论。有学者认为，美国孤儿药法案尽管是一项“善意的立法”，但却是“有严重缺陷的系统”。〔50〕我国孤儿药产业还处于起步阶段，亟需发挥市场独占权的激励作用，但要避免制度设计不当而产生美国式错误。欧盟理事会在2016年发布的一份报告中指出：这项特别立法中的激励措施必须与鼓励创新、让患者获得具有更高治疗价值的创新药物的目标相称，应避免造成可能鼓励某些制造商不适当市场行为、阻碍新药或仿制药出现的情况。〔51〕

（一）适度干预孤儿药的市场价格

市场独占权可能带来的最直接后果就是孤儿药的超高定价，因此可以采取适度的价格干预措施来限制孤儿药的市场价格。理想情况下，在孤儿药企业获得立法提供的各种财政支持后，孤儿药的价格应该是患者能负担得起的。但企业的自由定价可能会偏离这一目标，因此政府可以适度控制孤儿药的定价权。除麻醉药品和第一类精神药品等特殊药品外，我国目前对绝大多数药品的价格实行市场调节价。〔52〕我国一旦在立法中赋予孤儿药市场独占权，就可以将其价格纳入政府定价或政府指导价的范围。赋予垄断地位，但交出定价权，也是我国一直以来自然垄断行业的监管经验。

美国国会1983年通过孤儿药法案时，重点是确立新的激励措施，而不是药物价格，所以法案未对孤儿药价格进行限制。这为孤儿药产业发展埋下了隐患。当前美国的孤儿药价格完全由市场决定，制药企业可以按市场所能接受的最高水平来为孤儿药定价。这造就了孤儿药行业的暴利，也大大增加了罕见病患者的负担。有批评者认为，这是一种“政府造就的垄断”。〔53〕欧盟在控制孤儿药价格方面更为积极和有效。虽然欧盟第141/2000号条例只负责孤儿药的资格认定而不涉及价格，但成员国普遍采用价格控制的手段防止孤儿药价格过高。目前欧盟成员国主要采用三种价格控制形式：〔54〕（1）成员国相互协商孤儿药价格，即孤儿药已经获得上市许可的成员国，将其价格情况报告给提出请求的其他成员国，由后者参考；〔55〕（2）已退出欧盟的英国采用利润控制方法，即政府限制孤儿药的最高利润水平，以达到控制孤儿药价格的目的；（3）控制第三方（如保险公司或购买者）在孤儿药上的支出，主要是设定报销限额—这虽然不是一种定价方法，不过药品价格和报销水平密切相关，药物能否报销及报销程度最终会影响药价。

（二）合理确定孤儿药的认定标准

一旦被认定为孤儿药，企业便可享受各种直接或间接的经济好处，因此孤儿药的认定标准必须合理，既不能因不确定性而让企业产生顾虑，起不到激励效果，也要符合孤儿药立法本意，防止企业钻法律空子。从这两个要求看，当前美国与欧盟的孤儿药认定标准都有一定的改进空间。我国应基于当前罕见病患者数量、国家医疗承受能力等因素，确立与我国国情相适应的孤儿药认定标准，并随着经济与社会的发展不断修正。

美国孤儿药法案和欧盟第141/2000号条例主要从两个方面确立孤儿藥的基本标准：一是流行性标准，即孤儿药必须用于治疗罕见病，而罕见病主要指患者人数较少或比例较低的疾病，这个标准在美国是影响不到20万人，在欧盟是不超过5/万；二是投资回报不足标准，即患者人数虽然超过20万或5/万，但如果没有激励措施，药物成本无法在合理预期内通过销售收回。这两个标准实际上是相关的，正因为患者人数较少，收回投资才会困难。

流行性标准的衡量方法，可以是患者数量或者患者比例，具体数值取决于一个国家的人口总数、罕见病患者数，以及医疗水平和国家医疗资源的分配能力，并没有一个统一标准。美国的20万患者数量，换成比例大概是7.5/万，日本药事法规定的是4/万，欧盟第141/2000号条例确定的5/万，实际取的是美国与日本的中间值。〔56〕我国现行立法中没有罕见病的标准，但是，由全国罕见病学术团体及相关专家牵头拟定的《中国罕见病定义研究报告2021》倡导性地提出了“2021年版定义”，将中华医学会医学遗传学分会2010年制定的标准“患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/万”，调整为“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万”。这个标准与欧美等国相比要偏高很多。

相比之下，我国没有采用投资回报不足的标准，这是值得肯定的。因为投资回报不足标准存在较多问题，一旦以该标准认定孤儿药的资格，则不论对激励孤儿药研发还是救治罕见病患者来说都有一定的消极影响。第一，药品的投资回报不足与其是否治疗罕见病没有必然关系。孤儿药一般都存在投资回报不足的问题，因而需要激励，但导致投资回报不足的原因很多，甚至可能是企业自身的原因。仅依据一种药品的投资难以在合理时间内收回就给予其孤儿药身份，很容易违背孤儿药立法初衷。第二，投资回报不足标准可能引发信息不对称问题。判断企业能否在合理时间内收回投资，很大程度上依赖于企业的研发成本，而企业可能会基于保护商业秘密的要求而不愿公开这些信息，即便公开也可能不准确、不全面。有学者将这种情况称为“黑匣子”现象。〔57〕前面提及的“切香肠”问题，很大程度上就是因为信息不对称而导致的孤儿药资格扩大化。第三，投资回报不足缺乏明确的判断标准。在孤儿药认定上，确定性非常重要。投资回报不足标准在多个方面具有不确定性。例如，药品上市后能否在合理时间收回投资只能是一种预判，这种判断受制于很多不可控因素，如研发成本、定价策略等企业不愿公开或他人难以核查的商业信息，以及药品上市后的市场反映、新型医疗技术的发展等难以预知的市场信息。此外，判断企业的预期是否合理也非常困难，如应在多长时间内测算企业能否收回成本？也许是意识到该标准的不足，欧盟与美国都在为投资回报不足标准打“补丁”。欧盟第847/2000号条例规定，企业依据投资回报不足标准申请孤儿药资格认定时，应提供有助于审批机构判断的各种适当文件，包括：申请人过去发生的以及预计在药品授权的前10年内发生的所有生产和营销成本及理由；在授权后的前10年内，在欧盟销售该药品的预期收入和理由。〔58〕美国则拟引入孤儿药独占性公平法案（Fairness in Orphan Drug Exclusivity Act），〔59〕对孤儿药法案进行修订，其中特别规定，如果企业不能证明以下事项，则FDA不得就该药品授予、承认或适用排他性批准或许可：开发和制造该药物的成本，没有合理预期将在上市后12年内从销售中收回。

（三）尽量防止孤儿药的不当申请

授予孤儿药资格最终是为了让罕见病患者有药可医，而非让企业获得超额利润，后者只是手段，应服从于孤儿药立法保护罕见病患者利益的核心目标。企业就市场上已存在的药品申请孤儿药资格，应受到一定的限制，以防止重复授权或累积授权。市场独占权应尽量授予给真正的“孤儿”，即原则上只能对真正的新药授权。

首先，当市场上已经存在治疗罕见病的药品（X）时，对其他药品（Y）不必再授予孤儿药资格。孤儿药的本质是，如果没有法律上的特别优待，企业不会去投资这种药品的研发，即它属于没人资助的“孤儿”。既然市场上已经存在治疗罕见病的同类药品，则说明这类药品已经有了资助人。一种药品的上市需要花费较大成本和较长时间，而企业都是利益驱动的主体，既然没有孤儿药身份的保障也有人愿意将这类药品推向市场，基本说明了这类药物具有足够的利润空间，这时再授予市场独占权是不必要的。同时，医疗领域的财政资源也有限度，需要进行更有效率地分配，以激励更多的罕见病药品上市。

美国孤儿药法案实施后很长一段时期，法律并不限制对市场上已有同类药品的其他药品授予孤儿药资格。只要已有药品不是孤儿药，治疗同种罕见病的其他药品就可申请孤儿药资格，即便该药品并没有显示出优于已上市非孤儿药的临床优势。这种做法很容易造成对孤儿药的过度保护。不过，2014年的Depomed案是一个转折点。〔60〕该案原告Depomed制造了一种药品Gralise，用于治疗罕见病“带状疱疹后神经痛”（PHN）。Depomed向FDA申请孤儿药资格但被拒绝，因为FDA已经批准了另一种药物 Neurontin用于治疗PHN 。Neurontin由辉瑞公司生产，但并不具有孤儿药身份。FDA坚称，Neurontin和 Gralise的活性成分都是加巴喷丁，是同一种药物，因此，原告必须证明Gralise相比Neurontin具有临床优势才能获得孤儿药资格。然而，法院基于孤儿药法案没有相关要求而拒绝接纳FDA的意见。不过，法院也意识到Depomed的行为不妥，于是建议FDA将“临床优势”标准写入监管法规之中。

2017年，美国国会通过关于对FDA重新授权的2017年法案（FDARA），基本认可了FDA在Depomed 案中的主张，“临床优势”标准被正式写入法案之中。〔61〕该法案也构成了对孤儿药法案的修正，意味着 FDA在孤儿药资格认定上被赋予了更多的决定权。随后在2020年，FDA修改了其孤儿药实施条例并明确规定，如果市场上已存在治疗同种罕见病的药品，则申请人必须提交医学上的合理证据，表明其药品具有临床优势，否则FDA将拒绝授予孤儿药资格。〔62〕与美国几经转折确立“临床优势”标准不同，欧盟在第141/2000号条例中已明确将该要求作为孤儿药认定的必备条件。根据该条例第3条，申请孤儿药资格时，除要满足流行性或投资回报不足标准外，申请人还要证明，欧盟境内尚不存在已获得批准的有关诊断预防或治疗该罕见病的令人满意的方法，或者如果存在此类方法，则申请人的药品对罕见病患者有显著益处。这里的“显著益处”，在欧盟第847/2000号条例中直接被称为“临床优势”。

不过，即便“临床优势”标准对孤儿药资格认定具有一定的限制作用，对已上市药品作出改进使其具有临床优势就可赋予孤儿药资格，是否仍存在滥用激励措施的问题？一方面，临床优势的证明可能存在不确定性（因为更多是医学上的假设）；另一方面，这种做法也可能有悖孤儿药立法的初衷：激励孤儿药的创新和开发，以提供治疗罕见病的更多方法。允许制药公司对现有药物进行调整，使其满足临床优势要求，便可获得此类药物的市场独占权并收取天价，并不是孤儿药立法旨在鼓励的创新。〔63〕如果制药公司希望提供已经存在的药物的高级版本，它完全可以自由地这么做，但不应借助法律工具来谋求垄断地位并获得超额利润，然后还说是为了罕见病患者的利益考虑。相反，对现有药物作出改进是任何制药公司的权利，也是医药行业发展的基本要求，它不应被某个企业垄断。换言之，市场独占权应授予给真正创新的新药，而非已有药品的改进版—“那不是真正的孤儿药”，而只是一种“后续药物”。〔64〕

其次，针对“切香肠”问题，法律总体上应采取更严厉的态度，但要有所区分。对第一种“切香肠”问题，即将治疗普通病的药品转换成孤儿药，可不必赋予其市场独占权，因为其作为普通药的身份已足以使企业获得足够利润，而获得了一种新的罕见病治疗用途之后，这种药物的利润空间变大，更不必依赖市场独占权的保障作用。而且，市场独占权的本意是鼓励研发，即将市场上不存在的药品推向市场。既然某种药品曾作为普通药存在，意味着其已经上市销售，这时即便没有市场独占权的保护，也不会对药品供应产生影响；相反，不赋予其孤儿药身份，罕见病患者反而更容易能以普通药的价格来获得更好的治疗。此外，赋予这类药品孤儿药身份还会导致一个尴尬局面：同一种药既治疗普通病又治疗罕见病，既属于普通药也属于孤儿药，则如何定价就成为一个问题，因为法律通常允许孤儿药以更高价格销售，但同一种药品不可能存在一高一低两个价格。至于第二种“切香肠”问题，即将治疗一种罕见病的孤儿药申请为治疗另一种罕见病的孤儿药，可考虑根据申请人主观上是否明知而作出区分。申请人明知已授权孤儿药具有治疗第二种罕见病用途而一开始隐瞒或误导，在第一个独占期即将届满时申请第二个孤儿药身份，审批机构应拒绝第二次授权。不过，当申请人不存在隐瞒或误导的主观过错，而是医学发展使得原孤儿药的新用途被发现，则可以奖励这种发现，但应当限制市场独占权的最长期限。換言之，第二个、第三个甚至更多的孤儿药身份仍可被授予，但市场独占期的累加应有一个最长时限，例如不得超过15年。之所以设置限额，是因为之前授予的市场独占权已经给企业提供了一定的保护。

（四）适时调整市场独占权的保护内容

市场独占权授予之后不能一成不变，如果客观情况发生变化，致使继续保持独占权不再合适，监管机构可以调整市场独占权的保护内容，包括缩短保护期间和允许部分例外。这包括以下几种情况：

第一，孤儿药销售额达到一定阈值。赋予市场独占权的目的是促进孤儿药开发，否则由于资金限制，某些药物可能永远开发不出来。因此，当一种孤儿药特别成功，在市场独占期届满之前就已经获得了大量的销售额并收回投资成本，就可以适当减少其市场独占权的保护期间。这有助于确保医疗资源流向更多真正需要支持或尚未开发的潜在孤儿药，〔65〕也能更快地促进仿制药参与市场竞争，降低孤儿药价格。缩短保护期并非切断企业的盈利机会，孤儿药仍会在市场上销售，只不过没有了独占身份，需要重新参与竞争。当然，为避免挫伤企业积极性，销售额的阈值可以就高设置，要远能覆盖企业的开发成本。美国当前孤儿药立法中没有这方面的内容，但欧盟第141/2000号条例第8（2）条规定，如果在第5年结束时，现有证据表明，该药品的盈利能力已不足以证明维持市场独占权是合理的，则10年的市场独占期间可以缩短至6年。

第二，罕见病患者人数超过法定标准。随着诊断和筛查技术的改进以及新患者的增加，一种批准之时服务于较少患者的孤儿药，在市场独占期内可能会服务于大量患者，并由此变得非常有利可图。这时，该药的身份仍然是孤儿药，并继续享受着市场独占权及高定价带来的好处。为解决这个问题，美国有学者建议，孤儿药法案应进行修订，以要求每个孤儿药制造商向FDA提供年度报告，详细说明该药物患者群体的任何变化，如果FDA发现患者人数超过20万人，则应允许FDA撤销孤儿药认定，并因此撤销市场独占权。〔66〕不过，FDA并不认可这种做法。FDA在其孤儿药实施条例中明确规定，当一种药品被认定为孤儿药时，仅依据认定当时的患者人数指标，而不会以法案患者人数超过20万为理由撤销先前的认定。〔67〕基于患者人数变化而撤销市场独占权无疑是对企业的打击，但这里的基准仍是企业的盈利情况。一个基本假设是，用药需求增加会提升企业的盈利能力，但如果人数并未增加到企业收回成本的程度，则市场独占权仍有保留的必要。因此，患者人数增加的事实要和第一种情形相结合。

第三，標签外使用使得企业获得足够利润。从治疗疾病的角度看，只要能保证用药安全，标签外使用能使更多患者获益，因此无需禁止标签外使用这一行为本身。而且，是否在标签外开药，是医生的行为和权利，通常与孤儿药企业无关。不过，标签外使用会大大增加孤儿药的盈利能力。如果企业已从标签外使用中获得高额利润，就不应再享受孤儿药立法所给予的额外好处。因此，标签外使用可以作为缩短市场独占期的一个理由。

上述三种情形本质一样，都是防止企业借助市场独占权获得超额利润。从这个目的出发，除缩短市场独占期外，还可以采取另外两种替代性方案：一是要求企业降价，即在孤儿药利润达到一定水平时，企业要么放弃市场独占权，要么放弃孤儿药的超高定价；二是征收暴利税，即对超过一定水平的所有收入征收暴利税。〔68〕暴利税不是最优方案，它只能作为事后的补救措施，因为对企业征收暴利税会面临很多成本核算的难题，且可能导致企业将税收负担转嫁给罕见病患者。因此，暴利税的开征必须以完善的社会保障为前提，确保因此增加的财政收入能真正惠及罕见病患者。

第四，为创新新药上市留下空间。市场独占权的基本含义是，在法定期间内，他人治疗相同罕见病的新药不能申请上市，但如果已有孤儿药并不能满足患者需求，而他人又存在对患者有利的新药，则应允许为市场独占权设置一定的例外。这种例外，更多是从罕见病患者利益的角度出发，符合孤儿药立法的总体目标。美国孤儿药法案规定了两种例外情况：一是现有孤儿药数量不够；二是权利人书面同意他人新药上市。〔69〕欧盟第141/2000号条例第8（3）条的规定更全面，除美国的两种情况外，还有第三种例外：第二种药品虽然与已授权的孤儿药相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势。欧盟规定能为更好的创新性新药上市提供空间，在保护孤儿药企业利益的同时，也最大程度地维护患者利益和整个医药行业的健康发展。

结  论

制定专门立法是解决罕见病药品供应不足的重要手段。欧美孤儿药产业的迅速发展得益于专门法的支持，这特别体现为美国孤儿药法案和欧盟孤儿药条例提供的激励制度，尤其是赋予孤儿药企业一定时期的市场独占权。市场独占权大大降低了企业的盈利顾虑，确保更多的孤儿药能被开发，这造就了美国和欧盟孤儿药在世界范围内的遥遥领先地位。市场独占权可理解为一种法定垄断，它所带来的激励效果超过了孤儿药法中其他所有激励措施的总和。我国也拟在药品管理法实施条例中引入市场独占权制度。

不过，美国的市场独占权制度在实践中也频频被企业利用，进而引发了激励过度的问题。法律赋予企业市场独占权，目的在于鼓励更多的孤儿药开发，最终还是服务于罕见病患者利益。如果企业凭借市场独占权的保护，通过超高定价、重复申报、限制创新等方式获得了高额垄断利润，则孤儿药立法的目标就被偏离了。我国在引入市场独占权的同时，也要防止市场独占权的滥用。为此，一方面需要合理确定孤儿药的认定标准，回归立法初衷，并建立孤儿药的价格控制机制，防止超高定价的情况出现；另一方面应适度赋予监管机构对市场独占权进行调整、限制的权力，包括从严授权标准，以防重复授权、累积授权，并允许基于市场情况变化适时缩短保护期间和允许部分例外情况的出现。

Abstract： Drugs for rare diseases have once received little attention from pharmaceutical companies due to the large investment， difficult research and development， and insignificant de- mands， so they are called "orphan drugs". The United States， the European Union and other countries and regions have formulated specialized laws to encourage enterprises to invest in the R&D and production of orphan drugs. The most powerful measure is "market exclusivity"， which means that once a drug is designated as an orphan drug， the related enterprises will obtain the right of market exclusivity for a certain period of time. Market exclusivity can be regarded as a legal monopoly， which greatly reduces the worries of enterprises and enables more orphan drugs to be developed. However， market exclusivity is easy to be abused in practice， which leads to a series of problems such as excessively high pricing of orphan drugs， repeated acquisition of mar- ket exclusivity， and astonishing profits for pharmaceutical enterprises. The orphan drug industry in China is still in its infancy. In the future law-making related to orphan drugs， market exclu- sivity needs to be introduced to stimulate the development of orphan drugs. At the same time， a price intervention mechanism for orphan drugs must be established， and orphan drug identifica- tion standards must be set reasonably. Moreover， the conditions must be set strictly for the grant of market exclusivity， some exceptions of market exclusivity must be allowed， the protection peri- od of market exclusivity should be adjusted in a timely manner according to the changes of mar- ket conditions.

Key words： rare diseases; orphan drugs; orphan drugs legislation; market exclusivity; legal monopoly; legal limits