软组织肿瘤病理诊断中新的免疫组织化学抗体临床运用的研究进展

许红艳 闻祥红 戴月红

【摘要】近年来，新类型的软组织肿瘤不断地被报道，世界卫生组织已经在软组织以及骨肿瘤的分类中增加了许多新的类型，而且对其中的一些类型进行了重新的分类。软组织肿瘤的危害性较大，严重的危害了患者的生命健康。本文綜述软组织肿瘤病理诊断中新的免疫组织化学抗体的临床应用，有助于临床以及病理医师作出正确的病理诊断以及鉴别诊断。

【关键词】软组织肿瘤；免疫组织化学抗体；病理诊断

【中图分类号】R73. R364.7.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2022）21-0165-03

目前，在全世界范围内，肿瘤的新发病例多集中发生在非洲、南美洲、亚洲等多个发展中国家之中。软组织肿瘤是在临床上比较常见的一种肿瘤疾病，其危害性比较大，严重的威胁着患者们的生命健康[1]。已经有相关的报道表明，我国在2015年的新发恶性肿瘤患者大约在392.9万例。每十万个患者之中就有285.83个患者发病，有106.72患者会病死。软组织肿瘤的特点是发病率比较高、患者的病死率高、而且预后比较差。如果能够在患病早期就发现，能够及时的对患者进行救治是延长软组织肿瘤患者生命周期以及改善预后的一个关键点[2]。但是传统的超声以及CT等影像学的方法虽然能够帮助医生鉴别肿瘤的性质，但是其比较容易发生漏诊以及误诊的情况[3]。随着医学技术的发展，免疫组织化学已经成为了比较常规的开展病理辅助诊断的技术。随着自动划免疫组织的化学染色仪器的普及以及抗体种类的不断更新和增加，免疫组织化学抗体已经为肿瘤的精确病理诊断提供了重要的贡献。本文综述了近几年来在软组织肿瘤病理诊断中发挥了重要作用的免疫组织化学抗体，现将其应用以及进展介绍如下。

1 软组织肿瘤基因表达谱异常的相关抗体

1.1 ETV4

ETV4是 ETS转录因子家族的成员之一。其能够在许多不同的上皮来源的恶性肿瘤中得到表达[4]。在患者产生的软组织肿瘤中，圆形细胞肉瘤是由CIC 经过重排的，它能够可上调 ETV4的表达。 CIC重排肉瘤中大约有90% 左右都能够表达 ETV4，而少数的没有分类的圆形细胞肉瘤、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、黑色素瘤也都能够将ETV4相应的表达[5]。

1.2 黏蛋白（MUC）4

黏蛋白是一种高分子的量跨膜糖蛋白，黏蛋白会在人类的上皮细胞表面中表达，能够将润滑上皮以及对上皮产生的外源性损伤保护的特点发挥[6-7]。MUC4已经被发现，其在间叶性肿瘤主要在低度恶性纤维黏液样肉瘤以及硬化性上皮样纤维肉瘤中得到表达。有研究报道，MUC4也能够在血管瘤样纤维组织的细胞瘤中、脑膜瘤中具有FET-CREB融合的颅内间叶性肿瘤中、具有能够将MGA-NUTM1融合的肉瘤中得到表达。而且，MUC4能够在81%的具有 将PAX3/7-FOXO1融合能力的腺泡状横纹肌肉瘤中以及个别具有硬化性的横纹肌肉瘤中得到表达[8-9]。

1.3 TLE1

TLE1是Groucho/TLE/Grg家族的成员，它的功能主要是转录共抑制的因子。TLE1能够在正常细胞以及基底角化细胞、神经束膜细胞、脂肪细胞、内皮细胞以及间皮细胞等得到表达[10]。TLE1一般是用于滑膜肉瘤的诊断，而且其诊断的灵敏度比较高。但是已有研究报道，TLE1的特异度并不是很高。TLE1能够在多种软组织的肿瘤中，比如说神经纤维瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、恶性横纹肌样瘤、肾脏透明细胞肉瘤等得到不同程度的表达[11]。而其在皮脂腺腺瘤、皮质腺癌、皮质腺瘤、皮肤鳞癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤急性淋巴母细胞白血病中也能够得到表达。这表明了TLE1能够在许多肿瘤的发生以及发展的过程中发挥重要的作用。

1.4 NKX2.2

NKX2.2抗体参与了同源盒转录因子中的少突胶质细胞的分化以及成熟，在其中发挥了重要的作用。此抗体能够可用于胶质瘤的早期诊断。其主要是诊断尤因肉瘤的一个指标，此抗体的灵敏度以及特异度比较高，分别达到了100%和85%[12]。有研究报道，NKX2.2抗体能够在12%的经典型的霍奇金淋巴瘤以及在结节性淋巴细胞中为主的型霍奇金淋巴瘤中得到了表达。

1.5 NKX3.1

NKX3.1抗体是前列腺之中的抑癌基因，此抗体将在大约60%～70%的高级别的患者的前列腺癌中会有表达缺失。但是现在有研究证明此抗体会在患者的前列腺癌中呈现出高表达的迹象，而且其会在转移性前列腺癌中的灵敏度与特异性比较高，灵敏度能够达到 98.6%，而特异度已经达到了 99.7%。其明显的高于经典的前列腺癌标记前列腺特异性抗原（PSA）以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）[13]。在患者产生的软组织肿瘤中，NKX3.1抗体能够与间叶性的软骨肉瘤中存在的HEY1-NCOA2基因融合达到大约100%的融合，其中还有一部分的软组织肉瘤具有与EWSR1-NFATC2以及 FUS-NFATC2基因融合的作用，而且这些能够融合的基因会导致患者下游的调控基因 NKX3.1过量的表达[14]。所以，检测NKX3.1抗体的表达能够有利于软组织肿瘤的病理诊断以及鉴别诊断。

2 软组织肿瘤中基因异常相关抗体

2.1 MDM2以及CDK4

非典型脂肪瘤样肿瘤或者能够高分化的脂肪肉瘤以及去分化的脂肪肉瘤中由于染色体12 q13-15的扩增，间接的导致了MDM2（100%）以及 CDK4（90%）的扩增。但是，MDM2的特异度不是很高，巨噬细胞也能够将该抗体表达[15]。而CDK4的灵敏度却比较低。与此同时，低级别的骨肉瘤以及动脉的内膜肉瘤之中也都存在着CDK4基因以及MDM2基因的扩增，这两种肉瘤经过免疫组织化学也都能够表达 MDM2以及CDK4抗体。但是此类抗体需要将临床、病理组织学等相结合来进行诊断[16]。

2.2 PRKAR1A

该基因属于抑癌基因。在临床上次基因一般多伴有 Carney綜合征。在第4版的WHO病症分类中，此类型的肿瘤被命名为色素性的神经鞘瘤，一般其属于良性肿瘤。PRKAR1A蛋白一般会在大部分的恶性色素性神经鞘肿瘤中都会产生表达缺失，但是恶性的黑色素瘤中没有看见该蛋白的表达缺失，所以可以用于鉴别[17]。与 Carney综合征所有相关联的软组织肿瘤中，包括心房黏液瘤以及表浅血管黏液肿瘤也都可以回出现PRKAR1A的表达缺失。

2.3 SDHB

琥珀酸脱氢酶在线粒体的内膜之中，在三羧酸循环中发挥着重要的作用。SDH产生的GIST缺乏了CKIT或者是PDGFRA的突变，但是肿瘤细胞之中能够表达CD117以及DOG1，而SDHB抗体的表达会常缺失[18]。此外，SDHB的表达缺失经常在SDHB缺陷型的肾细胞癌中产生表达。

2.4 SMARCB1（INI1）、SMARCA2（BRM）以及SMARCA4（BRG1）

这几种抗体都属于染色质重塑的复合体家族成员，这些基因的突变或者缺失都会导致基因失活，经过免疫组织化学检测相应的蛋白都会表达丢失。而且这些蛋白的表达缺失都会在不同的肿瘤中单独或者伴随出现。

3 其他抗体在软组织肿瘤中的新应用

3.1 间变性淋巴瘤激酶（ALK）

此基因能够编码 ALK蛋白。比较多种类型的肿瘤包括都能够呈现出ALK蛋白的阳性。而且大约有50%～60%的炎性肌纤维母细胞性的肿瘤都能够与其融合。经过免疫组织的化学检测，ALK蛋白能够在细胞质、细胞膜或者细胞核等不同部位产生的阳性信号[19]。此抗体能够在部分的上皮样纤维组织产生的细胞瘤、膀胱的假肉瘤性肌纤维母细胞、非神经性的颗粒细胞瘤、胃肠道的平滑肌瘤、腺泡状的横纹肌肉瘤、梭形细胞的横纹肌肉瘤以及神经母细胞瘤等肿瘤中都存在着ALK的融合基因，也都能够将 ALK蛋白得到表达[20]。在临床上，例如肺腺癌、炎性肌纤维产生的母细胞性肿瘤或者上皮样炎性产生的肌纤维母细胞肉瘤等能够采用ALK阳性的肿瘤都会使用靶向药物克唑替尼对其进行治疗，能够达到肿瘤客观缓解。

3.2 ERG

此抗体可以作为血管内皮细胞的标记，但是ERG抗体能够在前列腺癌、部分的尤因肉瘤以及EWSR1-SMAD3所融合的纤维母细胞产生的肿瘤中得到常表达。在部分的脑膜瘤、恶性横纹肌样瘤、上皮样肉瘤以及骨髓之外的髓系肉瘤等种也能够看到ERG的阳性表达。

3.3 SATB2

SATB2能够在结直肠癌中得到表达。在软组织产生的肿瘤中，此抗体主要是用于低级别的骨肉瘤的辅助诊断。SATB2抗体还能够在磷酸盐尿性的间叶性肿瘤、子宫内膜产生的间质肉瘤、子宫中未分化的肉瘤、子宫平滑肌肉瘤等得到一定的表达。

4 讨论

软组织肿瘤是在临床上高发的一种肿瘤病症，其主要起源于患者的间叶组织，其位于软组织的内部，主要包括了脂肪、骨膜以及肌肉等位置，软组织肿瘤在各年龄段都能够发病，严重的威胁了患者的身心健康。而免疫组织化学染色技术作为常用的一种诊断技术，肯定会在以后发挥重要的病理诊断以及鉴别诊断作用。同时我们需要不断地更新这些新抗体的应用以及进展，这样可以提高病理的诊断水平，为临床治疗的治疗提供一定的意义。

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