阿托伐他汀联合依达拉奉右坎醇治疗急性缺血性脑卒中患者的疗效分析

袁丹

【关键词】依达拉奉右坎醇;急性缺血性脑卒中;阿托伐他汀

急性缺血性脑卒中是我国最常见的脑卒中类型，具有恢复时间长，预后不佳的特点，致残和致死率超过30%[1]。GBD的调查数据提示，中国缺血性脑卒中的发病率不断上升，由2005年112/10万上升至2017年156/10万，整体呈上升趋势[2]。临床研究认为自由基损伤是造成患者脑损伤的重要机制，而造成该病的主要原因包括脑供血动脉闭塞、狭窄。所以目前临床上对该病采取的治疗措施主要包括及时恢复脑缺血区域的供血、清除自由基、降血脂以及控制血管内炎性反应等[3]。静脉溶栓是有效治疗时间窗内的最重要的治疗手段，在我国最常用的藥物是阿替普酶和尿激酶。此外，他汀类药物和神经保护药物等也被临床应用改善患者的神经功能和预后。有研究发现他汀类药物可以改善急性缺血性脑卒中患者预后，特别是对于发病前已经服用他汀类药物的患者应继续使用[4]。而神经保护药物最常用的依达拉奉注射液，作为一种自由基清除剂和抗氧化剂，并且具有降低缺血再灌注损伤的作用，目前已在多项研究中被发现可以改善患者的神经功能[5-6]。2001年依达拉奉在日本被批准用于治疗急性缺血性中风患者。此外，2015年发布的日本脑卒中管理指南对依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中给出了B级推荐[7]。2020年7月1日，我国自主研发的依达拉奉右莰醇注射液被批准上市，依达拉奉右莰醇是在既往依达拉奉的基础上增加了右莰醇的复方多靶点神经保护剂，然而其疗效是否优于依达拉奉注射液尚不明确，因此本研究收集本院急性缺血性脑卒中患者的临床数据，对比分析了依达拉奉右莰醇注射液/依达拉奉注射液联合阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中患者的疗效，现报道如下。

1对象与方法

1.1研究对象

回顾性选取2018年1月至2022年1月在本院救治的急性缺血性脑卒中患者239例，其中2018年1月至2020年9月都是使用依达拉奉注射液的患者，共128例作为对照组，之后都是使用依达拉奉右莰醇注射液的患者，共111例作为观察组。对照组，男性62例，年龄（56.25±5.23）岁，体质指数（BMI）为（24.38±3.58）kg/m2，病程（172.39±31.13）min;观察组，男性53例，年龄（55.78±5.19）岁，BMI（24.57±3.61）kg/m2，病程（174.35±33.28）min。

纳入标准：（1）诊断为急性缺血性脑卒中，诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》[8];（2）入院时都在静脉溶栓有效治疗时间窗，并且行静脉溶栓;（3）静脉溶栓后使用阿托伐他汀片、依达拉奉右坎醇注射液/依达拉奉注射液。

排除标准：（1）非首次发作急性缺血性脑卒中;（2）在入院后14d未评估美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS量表）[9];（3）依达拉奉右坎醇注射液/依达拉奉注射液治疗时间小于7d;（4）合并严重肝肾功能不全。

1.2方法

所有患者入院后在静脉溶栓有效治疗时间窗内采用注射用阿替普酶或尿激酶粉针行静脉溶栓，静脉溶栓后都使用阿托伐他汀片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407，规格10mg×7片），10mg/次，1次/d。对照组在此基础上使用依达拉奉注射液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280，规格20mL∶30mg），30mg/次，2次/d;观察组在此基础上使用依达拉奉右莰醇注射液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20200007，规格依达拉奉10mg与右坎醇2.5mg/5mL），15mL/次，2次/d。所有患者使用阿托伐他汀片和依达拉奉右坎醇注射液/依达拉奉注射液治疗时间大于等于7d。

1.3观察指标

治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，总分为42分，分数越低代表神经功能越好;Barthel指数，总分100分，分数越高代表日常生活能力越好;治疗前、后血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平;住院期间颅内出血发生率;药物不良反应。

1.4统计学处理

数据采用SPSS28.0软件进行统计分析。连续变量以（x—±s）表示，采用独立样本t检验;分类变量以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P<0.05代表差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后NIHSS评分和Barthel指数比较

两组患者治疗前NIHSS评分和Barthel指数比较无明显差异，治疗后两组患者NIHSS评分都明显降低，Barthel指数明显增加，且观察组幅度更大，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组患者治疗前后TNF-α和IL-1β水平

两组患者治疗前TNF-α和IL-1β水平比较无明显差异，治疗后两组患者TNF-α和IL-1β水平都明显降低，且观察组幅度更大，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3两组患者住院期间颅内出血发生情况

对照组有3例发生颅内出血，颅内出血率为2.34%，观察组共有2例发生颅内出血，颅内出血率为1.80%，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4两组患者药物不良反应发生率比较

对照组有7例发生不良反应，不良反应总发生率为5.47%;观察组共有4例发生不良反应，不良反应总发生率为3.60%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3讨论

急性缺血性脑卒中作为神经内科常见疾病，其发病机制是由于脑的供血动脉发生狭窄或闭塞导致的脑组织坏死，继而导致大脑缺血缺氧，产生大量活性氧（ROS），虽然机体本身有一定清除自由基的功能，但是急性缺血性脑卒中导致的ROS会超出机体的清除能力，从而造成不可逆地损伤血管内皮细胞和神经元[10]。可以导致患者出现严重的认知功能障碍、运动功能障碍、感觉障碍、语言障碍，甚至发生死亡的严重不良事件。目前对应缺血性脑卒中患者的急性期主要是应用西药治疗[11]，其中溶栓药物最为常用[12]。溶栓药物可以溶解相关病灶处血栓，从而恢复血供，改善缺血组织的供氧。通过静脉溶栓可以尽快恢复供血和供养，但是活性氧仍然会存在，所以不少学者认为急性缺血性脑卒中需要应用神经保护药物并且认为神经保护治疗急性缺血性脑卒是除了缓解急性缺血治疗之外的另一种有效的措施。神经保护药物治疗急性缺血性中风已有几十年的研究历史，主要是通过神经因子来修复受损的神经元，并且还能激活相关神经元酶的活性，从而促进神经元的生长，依达拉奉是目前唯一被广泛用于临床的药物。距今为止，已经进行了多项项临床试验来评估依达拉奉对急性缺血性脑卒中患者的疗效，这些试验大多证明依达拉奉对大脑功能预后具有良好的影响。例如，一项纳入11508名急性缺血性脑卒中患者的回顾性观察研究结果显示，早期使用依达拉奉与出院时良好的功能结局、更低的住院死亡率和入院后脑出血的减少显著相关[13]。另外一项源于日本中风数据库的回顾性队列研究结果同样表明依达拉奉对急性缺血性脑卒中患者具有显著的有益作用[14]。本研究发现两组患者NIHSS评分、Barthel指数、TNF-α和IL-1β水平比较无明显差异，治疗后NIHSS评分、TNF-α和IL-1β水平都明显降低，Barthel指数明显增加，且观察组幅度更大，说明依达拉奉右莰醇注射液上较依达拉奉注射液神经保护功能作用和提高日常生活能力作用更明显。本研究也观察了两组患者住院期间的颅内出血和不良反应发生率情况，结果显示两组无明显差异，说明依达拉奉右莰醇注射液上较依达拉奉注射液的安全性相当。依达拉奉是通过清除ROS，抑制脂质过氧化而发挥神经保护作用。依达拉奉以阴离子形式在体内存在可以捕捉ROS，清除自由基。研究发现依达拉奉注射液可以降低炎症水平，减轻脑水肿，改善患者预后[15]。依达拉奉右莰醇注射液作为一种新型的神经保护剂，是我国自主研发的I类创新药物，由依达拉奉与右坎醇以4∶1的比例构成的多靶点神经保护剂，右坎醇具有抗炎作用，能够抑制TNF-α、环氧合酶2、诱导型-氧化钠合酶（iNOS）等炎性细胞因子，联合使用的增效机制是发挥依达拉奉和莰醇在保护神经功能方面的协同作用。研究发现右莰醇在脑缺血损伤的各个时期都可以发挥作用，右莰醇可以提高患者对ROS和自由基的清除能力，改善脑部的缺血缺氧，提高NO合酶的活性，抑制Ca2+超载，抑制炎症水平，并且还可以促进脑血管和神经元的损伤修复[16]。2021年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）官方期刊STROKE杂志正式发表了依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中Ⅲ期临床研究结果，这是一项来自中国本土的多中心、随机双盲、阳性对照Ⅲ期临床研究[17]，研究结果显示相比于依达拉奉，依达拉奉右莰醇显着提高了急性缺血性脑卒中患者90天功能独立的比例。2021年张黎宾等[18]对阿替普酶联合依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中的疗效进行了对比分析，他们纳入了山西省大同市第五人民医院的80例急性缺血性脑卒中患者，对比使用阿替普酶联合依达拉奉和阿替普酶联合依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中，研究结果显示阿替普酶联合依达拉奉右莰醇在急性缺血性脑卒患者中能够有效降低TNF-α、IL-1β、iNOS等细胞因子水平，显著改善神经功能，且更为安全。

依达拉奉和右莰醇联合以后从理论上可以进一步提高神经功能保护作用，使急性缺血性卒中患者能够获得一个良好的预后。虽然在目前的一些临床研究中显示具有良好的疗效，但是在急性缺血性卒中患者中使用依达拉奉右莰醇的大规模随机临床研究还比较少，因为依达拉奉右莰醇注射液上市时间还比较短，仍有待进一步的研究，提供更多的临床证据。

综上所述，阿托伐他汀联合依达拉奉右坎醇治疗急性缺血性脑卒可以改善神经功能、提高日常生活能力和降低炎症水平，安全性与依达拉奉注射液相当，值得临床推广。