明胶乙酰化修饰工艺及其对中药软胶囊囊壳的性能影响

王 姣，陈 艳#，刘像龙，张雪桃，何小雨，余英华，王雨琪，史亚军，赵 鹏，贾晓斌，李 瑾*

明胶乙酰化修饰工艺及其对中药软胶囊囊壳的性能影响

王 姣1，陈 艳1#，刘像龙1，张雪桃1，何小雨1，余英华1，王雨琪1，史亚军1，赵 鹏1，贾晓斌2，李 瑾1*

1. 陕西中医药大学药学院，陕西中药基础与新药研究重点实验室，陕西 西安 712046 2. 中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198

为了改善中药软胶囊保质期内的崩解迟缓现象，对囊壳材料明胶进行改性优化及性能评估。以乙二胺四乙酸二酐（EDTAD）为酰化剂对明胶进行酰化改性，以复配明胶制备胶皮，并以崩解时限为评价指标比较酰化明胶胶皮与纯明胶胶皮的性能、复配明胶胶皮和纯酰化明胶胶皮的性能；在单因素实验基础之上，以酰化取代度作为评价指标，采用响应曲面法对工艺进行优化。利用红外光谱（infrared spectrum，IR）和扫描电子显微镜（SEM）分析酰化明胶的结构特征；并分析了胶皮的力学性能。IR和SEM结果表明，分子侧链上的氨基与EDTAD发生了乙酰化反应，当EDTAD/明胶＝1∶15、温度为43 ℃、pH为9.3时，其取代度为65.4%。采用复配明胶制备胶皮，当明胶/酰化明胶＝10∶1时，崩解时限为18.36 min，机械性能良好。通过优化得到的酰化胶皮较好的改善了软胶囊囊壳的崩解迟缓现象。

明胶；酰化；崩解迟缓；胶皮；软胶囊囊壳

中药软胶囊与传统剂型相比，具有生物利用度高、掩味性强、溶出度快等优点[1-3]。然而构成囊壳的主要材料明胶存在的交联反应使软胶囊在有效贮存期间易发生崩解迟缓现象[4-5]。因此，新型囊壳材料的开发与应用已经成为研究中药软胶囊的一个重要方向。明胶有生物相容性、生物可降解性、凝胶性[6-7]等，其分子侧链上带有氨基、羧基和羟基等多种基团[8]，对这些功能基团进行化学修饰可有效地改善崩解迟缓现象[9-10]。为了防止明胶作为囊壳材料在使用中发生崩解迟缓，在众多化学修饰方法中发现采用乙二胺四乙酸二酐（ethylenediamine tetraacetic anhydride，EDTAD）对明胶进行改性，既可以改善崩解迟缓现象，也能提高生物相容性[11]。基于此，本研究主要采用EDTAD对明胶进行酰化改性，为中药软胶囊囊壳新型材料提供思路。

1 仪器与材料

1.1 试剂与试药

明胶（冻力＝240×）、EDTAD、透析袋（截留相对分子质量3500），上海源叶生物科技有限公司；碳酸氢钠、无水乙醇、氢氧化钠，天津市天力化学试剂有限公司；甲醛，天津市津东天正精细化学试剂厂；甘油，山东瑞生药用辅料有限公司；以上试剂均为分析纯；溴化钾，上海麦克林生化科技有限公司，为光谱级。

1.2 仪器

DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，河南予华仪器有限公司；pHS-3E型pH计，上海雷磁传感器科技有限公司；Labconco Freezone 4.5L型冷冻干燥机，美国Labconco公司；T-27型傅里叶变换红外光谱仪，德国布鲁克分析仪器有限公司；ZBS-6E型智能崩解试验仪，天津市天大天发科技有限公司；Zeiss Sigma 300扫描电子显微镜（SEM），德国卡尔·蔡司股份公司；CMT6103万能力学试验机，美国MTS系统公司。

2 方法与结果

2.1 明胶的酰化改性反应

参考文献方法[12]加以微调，取适量明胶，加蒸馏水配制成明胶溶液；放入恒温加热磁力搅拌器中使其溶解；待溶解完全，取出冷却至室温；用NaOH溶液调节pH至一定范围；取EDTAD少量多次加入溶液中，滴加NaOH使pH保持稳定；并升温搅拌，反应一定时间后装入透析袋在流动水中透析3 d；透析完成取出并冷冻干燥，即得产品。

2.2 取代度的测定及胶皮的制备

2.2.1 甲醛滴定法 采用甲醛法滴定法[13]测定取代度。称取适量未酰化明胶，加蒸馏水室温溶胀后45 ℃水浴溶解，取出冷却至室温，用pH计调节pH至9.0，加入25 mL 10%甲醛溶液搅拌均匀，用0.02 mol/L NaOH滴定液滴定至pH为9.0，记录NaOH滴定液消耗量。酰化明胶操作同上。

取蒸馏水于锥形瓶中，其余步骤同上，记录NaOH滴定液消耗量。取代度的计算见式（1）。

取代度＝[(p－w)－(m－w)]/(p－w) （1）

p、m、w分别为未酰化明胶、酰化明胶、空白NaOH滴定液消耗量

2.2.2 胶皮的制备 参考文献中的方法[14]，分别取“2.1”项不同取代度的酰化明胶和明胶混合，加蒸馏水使其充分溶胀，置于水浴锅中；待溶解后，加入一定量的甘油，充分搅拌均匀，待溶液澄清，趁热倒在预热好的铝板上，制成1 mm厚的正方形胶片。冷却称定质量，40 ℃条件下控制胶皮水分至10%左右[15]，放进铝塑包装里密封，再将密封胶皮放进温度（40±2）℃、湿度（75±5）%的恒温恒湿干燥箱进行加速实验[16]。明胶胶皮制备方法同酰化明胶胶皮的制备方法。实验结果如图1所示。酰化明胶胶皮和明胶胶皮分别经150 d加速实验，明胶胶皮在加速30 d后出现明显的崩解迟缓现象，加速150 d崩解时限为58.19 min。而酰化明胶胶皮未发生崩解迟缓现象，且高取代度的胶皮随着加速时间的延长未出现崩解迟缓现象，低取代度的胶皮加速150 d后崩解时限增加了13.39 min，经过统计学分析，不同取代度的胶皮与纯明胶胶皮的崩解时限相比有显著性差异（＜0.05、0.01）。因此，高取代度的胶皮崩解时限略小。

a-高取代度胶皮 b-中取代度胶皮 c-低取代度胶皮 d-纯明胶胶皮，与纯明胶胶皮的崩解时限比较：*P＜0.05 **P＜0.01

2.3 单因素实验

2.3.1 EDTAD与明胶质量比（EDTAD/明胶）对EDTAD酰化明胶取代度的影响 在温度为40 ℃，pH值为9.5时，分别测定产物在EDTAD/明胶为1∶5、1∶10、1∶15、1∶20、1∶25条件下的取代度，考察EDTAD/明胶对取代度的影响，结果取代度分别为（32.61±1.14）%、（52.78±1.05）%、（62.70±1.35）%、（41.41±1.11）%、（22.73±1.26）%（＝4），当EDTAD/明胶为1∶15时，样品的取代度最高。

注射日期或缴费日期通知错误对患者和/或患者家长心理造成不利影响：本研究中5个选项及总量表的分值与Cronbach’s a系数见表2。各项的首次问卷结果与第二次问卷结果均无显著差异；Cronbach’s a系数采用第二次问卷结果进行计算，均在0.7以上，提示量表具有较好的内部一致性，即能够稳定地测量到管理失误对患者和/或患者家长心理造成不利影响的表现；增加的“由患者自己记住治疗日及缴费日”项提示：患者为之可能造成的失误感到很担心。

2.3.2 温度对EDTAD酰化明胶取代度的影响 在EDTAD/明胶为1∶15，pH值为9.5时，分别测定温度在30、40、50、60、70 ℃条件下的取代度，考察温度对取代度的影响，结果取代度分别为（33.60±1.44）%、（65.81±1.35）%、（53.09±1.26）%、 （42.22±1.41）%、（36.90±1.32）%（＝4），当温度为40 ℃时，样品的取代度最高。

2.3.3 pH值对EDTAD酰化明胶取代度的影响 在EDTAD/明胶为1∶15，温度为40 ℃时，分别测定pH值在8.5、9.0、9.5、10.0、10.5条件下的取代度，考察pH值对取代度的影响，结果取代度分别为（28.51±1.26）%、（44.89±1.23）%、（55.42±1.26）%、（41.81±1.32）%、（33.10±1.29）%（＝4），当pH为9.5时，样品的取代度最高。

2.4 响应面优化明胶的酰化工艺

2.4.1 响应面优化实验设计与结果 对上述单因素实验的结果进行分析，确定选择EDTAD/明胶（1）、温度（2）、pH值（3）这3个因素为考察因素，取代度为考察指标，进行响应面优化实验。实验结果见表1。

2.4.2 方差分析和回归方程 根据响应面优化做出的方差分析结果见表2所示。通过Design-Expert v 10.0.3软件拟合得到的模型显著水平远远小于0.05（＝0.000 1），得到的响应面模型高度显著，失拟误差是不显著（＝0.085 1），可知未知因素对于试验结果影响很小，预测模型的2＝0.999 6，变异系数RSD＝0.31%＜5%，校正系数（adj2）＝0.999 1，由此可知预测的模型能够用于预测实验结果。EDTAD/明胶及温度对明胶取代度的影响显著；EDTAD/明胶与pH值之间的交互影响和温度与pH值之间的交互影响对胶皮取代度的影响显著。

表1 Box-Behnken设计方案及响应值

Table 1 Box-Behnken design and data of response

试验号X1X2/℃X3取代度/% 11∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.655 21∶15 (0)30 (−1)10.0 (+1)0.628 31∶10 (−1)30 (−1)9.5 (0)0.502 41∶20 (+1)50 (+1)9.5 (0)0.538 51∶10 (−1)50 (+1)9.5 (0)0.512 61∶10 (−1)40 (0)10.0 (+1)0.556 71∶15 (0)50 (+1)10.0 (+1)0.558 81∶20 (+1)40 (0)9.0 (−1)0.576 91∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.654 101∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.656 111∶20 (+1)30 (−1)9.5 (0)0.513 121∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.653 131∶15 (0)50 (+1)9.0 (−1)0.656 141∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.654 151∶10 (−1)40 (0)9.0 (−1)0.538 161∶20 (+1)40 (0)10.0 (+1)0.546 171∶15 (0)30 (−1)9.0 (−1)0.543

表2 方差分析

Table 2 Analysis of variance

方差来源平方和自由度均方F值P值 模型0.05896.412×10−31 913.99＜0.000 1 X15.281×10−415.281×10−4157.65＜0.000 1 X27.605×10−417.605×10−4227.01＜0.000 1 X37.812×10−517.812×10−523.320.001 9 X1X25.625×10−515.625×10−516.790.004 6 X1X35.760×10−415.760×10−4171.94＜0.000 1 X2X38.372×10−318.372×10−32 499.18＜0.000 1 X120.03410.03410 225.97＜0.000 1 X229.681×10−319.681×10−32 889.81＜0.000 1 X324.381×10−414.381×10−4130.77＜0.000 1 残差2.345×10−573.350×10−6 失拟误差1.825×10−536.083×10−64.680.085 1 纯误差5.200×10−641.300×10−6 总和0.05816

＜0.05为显著，＜0.01为极显著

< 0.05 was significant,< 0.01 was extremely significant

通过Design-Expert v 10.0.3软件拟合得到的回归方程为＝0.650＋8.125×10−31＋9.750×10−32－3.125×10−33＋3.750×10−312－0.01213－0.04623－0.09012－0.04822－0.01032。

通过Box-Behnken实验得到的多元回归模型所做的响应曲面图如图2所示，响应面图能够直观地反映各因素之间的交互关系，曲面越陡峭，说明该因素对响应值的影响越显著，从图中的等高线密集程度可看出对取代度的影响，越密集说明影响越显著，越稀疏表明影响越小。

从图2分析可知，EDTAD/明胶所对应的曲面最陡峭，pH值所对应的曲面相对平滑，表明EDTAD/明胶对明胶的取代度影响最显著，pH值的影响最小。根据回归模型预测的胶皮最优工艺条件为EDTAD/明胶为1∶15.402，温度为42.93 ℃，pH为9.317，预测优化后的明胶取代度为66%；综合考虑预测的实验结果和实际操作工艺条件，微调合成酰化明胶的工艺参数为EDTAD/明胶为1∶15，温度为43 ℃，pH值为9.3。在此工艺条件下重复操作3次，得到的酰化明胶的取代度平均值为65.4%，这说明通过响应面法预测的酰化明胶的取代度和实际实验所得的值基本吻合。

图2 EDTAD与明胶质量比、温度、pH值对取代度的影响

2.5 红外光谱表征

2.5.2 样品测定及图谱处理 实验室测定温度范围23～28 ℃，湿度范围40%～50%；设定红外光度计扫描次数16次，分辨率为4 cm−1，将供试片在设定好参数的红外光度计上于波长4000～400 cm−1进行扫描测定，扫描实时扣除H2O和CO2干扰。得到各个样品的红外光谱图，将谱图进行基线校正，平滑等处理，保存处理后的谱图即可。

2.5.3 红外分析结果 采用红外光谱对酰化明胶和明胶进行了分析，结果如图3所示，酰化改性前后的明胶蛋白分子结构有所不同。从图3可以看出，明胶在3 300.15 cm−1处出现了强宽峰，这是明胶对应的N-H或O-H振动[17]，2 937.00 cm−1处为-CH2的伸缩振动，1 631.74 cm−1处为明胶中-CONH中-C=O的酰胺吸收带。酰化明胶在2 940.33 cm−1处的吸收峰明显增强源于引入了较多的-CH2-，1 084.30 cm−1处的吸收峰是由分子链中C-O伸缩振动引起的，同时，1 557.36、1 453.22 cm−1处出现了-COO-的伸缩振动特征峰，说明酰化反应成功引入了羧基。

图3 明胶(A) 和酰化明胶(B) 的红外光谱图

2.6 SEM分析

取适量待测的酰化明胶和明胶粉末样品放到样品台上，置于真空喷镀仪内喷金，SEM室温条件下进行扫描。实验结果由图4可知，未经酰化的明胶表面相对平整光滑，而酰化改性后的明胶表面形状不规则，出现了许多空隙且表面比较粗糙。这说明酰化改性后的明胶分子结构发生了改变，使其表面构象发生了变化。

2.7 崩解时限的测定

根据《中国药典》2020年版四部0921中软胶囊崩解时限检查法[1]，取加速后的明胶胶皮、不同复配比的酰化明胶胶皮以及不同取代度的酰化明胶胶皮，剪成同样规格，放入崩解仪中，观察其崩解完全所需要的时间，即崩解残余物完全通过筛网所需要的时间[18]。实验结果见表3和图5。

图4 明胶(A)和酰化明胶(B)的SEM图

表3 不同配比胶皮的崩解时限(, n = 4)

Table 3 Disintegration time limit of skins with different proportions (, n = 4)

m明胶/m酰化明胶崩解时限/min 0∶128.11±0.72 5∶119.06±0.78* 10∶118.36±0.75** 15∶124.56±0.69 20∶130.08±0.81

a-m明胶/m酰化明胶＝5∶1 b-m明胶/m酰化明胶＝10∶1

由表3可知，当明胶与酰化明胶的比例小于10∶1时，随着明胶比例的增加胶皮的崩解时限缩短，当明胶与酰化明胶的比例大于10∶1时，随着明胶比例的增加胶皮的崩解时限延长。明胶与酰化明胶的比例为10∶1时崩解时限最短为18.36 min，且发现明胶与酰化明胶比例在5∶1和10∶1崩解时限相差不大，经过统计学分析，以不同比例复配的胶皮和纯明胶胶皮相比有显著性差异（＜0.01）。但由图5可看出后者的拉伸性能较好，因此选用10∶1为胶皮最优复配比。

2.8 抗拉强度的测定

利用电子万能试验机测定胶皮的抗拉强度和柔韧性，将胶皮裁成大小为60 mm×20 mm的长条。使用电子万能试验机以100 mm/min的测试速度分析样品，断裂拉伸强度评价胶皮的抗拉强度，杨氏模量评价柔韧性，杨氏模量表示弹性范围内应力与应变的比例，其计算公式分别见式（2）、（3）。

TS＝/（2）

＝TS/(Δ/) （3）

TS（tensile stress）为试样单位面积上所受到的力（MPa），为试样所受拉力（N），为试样的初始横截面积（mm2），为杨氏模量，为试样原始标线间距离（mm），Δ为试样断裂时至标线间距离（mm）

为了测试酰化明胶胶皮的性能，取已加速的明胶胶皮和不同取代度复配比为10∶1的复配明胶胶皮，利用电子万能试验机对其进行抗拉强度和柔韧性分析（每组实验重复4次，组内均无显著差异），实验结果如图6所示。

a-高取代度胶皮 b-中取代度胶皮 c-低取代度胶皮 d-纯明胶胶皮

胶皮的抗拉强度越低，制备时越容易分裂，而且难以成型[19]。纯明胶拉伸在23 mm处发生断裂，抗拉强度在35 N左右，酰化改性后，不同取代度的胶皮拉伸强度不同，拉伸位移最大能达到40 mm，抗拉强度也能达到80 N，呈现了比较好的柔韧性，说明通过EDTAD酰化改性，制备胶皮时加入酰化明胶，能够保持胶皮良好的机械性能。

3 讨论

中药软胶囊囊壳材料明胶发生的交联反应导致其在保质期内产生一系列稳定性问题[20-23]，本研究通过酰化反应制备了EDTAD酰化明胶。实验中发现EDTAD/明胶、温度、pH值对明胶的酰化均有影响，当温度≤40 ℃时，明胶氨基取代度出现了快速增加的趋势，是由于温度的升高有助于增强反应物的反应活性，使取代度增加；当温度＞40 ℃，过高的温度可能使酸酐水解的速度超过了酰化反应的速度，导致明胶酰化取代度又变小。

EDTAD/明胶对酰化影响结果显示，氨基的取代度先呈上升趋势，随着酸酐量的增加，酸酐水解的速度超过了酰化反应的速度，使明胶酰化取代度下降，而当EDTAD/明胶＝1∶15时，取代度达到最大。当pH＜9.5时，取代度出现了快速增加的趋势，这是由于pH升高增强了反应物的反应活性，使取代度增加，而当pH＝9.5，取代度达到最大。

通过响应曲面法优化得出在EDTAD/明胶＝1∶15，反应温度43 ℃，反应pH为9.3的工艺条件下，得到的EDTAD酰化明胶的取代度平均值为65.4%；当明胶与酰化明胶的复配比为10∶1时，所制得的胶皮崩解时限最短为18.36 min。通过红外光谱和扫描电镜等分析方法研究了EDTAD酰化明胶以及复配胶皮的结构，结果表明，本研究成功地将EDTAD引入了明胶中，可以有效改善以上缺陷，为中药软胶囊改善产品质量提供了的技术参考。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Acetylation modification of gelatin and its effect on the properties of traditional Chinese medicine soft capsule shell

WANG Jiao1, CHEN Yan1, LIU Xiang-long1, ZHANG Xue-tao1, HE Xiao-yu1, YU Ying-hua1, WANG Yu-qi1, SHI Ya-jun1, ZHAO Peng1, JIA Xiao-bin2, LI Jin1

1. College of Pharmacy, Shaanxi University of Chinese Medicine, Shaanxi Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Foundation and New Drug Research, Xi’an 712046, China 2. School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

In order to improve the disintegration retardation of traditional Chinese medicine soft capsules within the shelf life, the capsule shell material gelatin was modified and its performance was evaluated.Gelatin was acylated with ethylenediamine tetraacetic anhydride (EDTAD) as acylating agent, and the skin was prepared with compound gelatin. The properties of acylated gelatin skin and pure gelatin skin, compound gelatin skin and pure acylated gelatin skin were compared with disintegration time as evaluation index. On the basis of single factor experiment, the degree of acylation substitution was used as the evaluation index, and the response surface methodology was applied to optimize the process. The structural characteristics of acylated gelatin were analyzed by infrared spectrum (IR) and scanning electron microscopy (SEM). The mechanical properties of skin were analyzed.The results of IR and SEM showed that the amino groups on the molecular side chain reacted with EDTAD. WhenEDTAD/gelatin= 1:15, the temperature was 43oC and pH was 9.5, the degree of substitution was 65.4%. Using compound gelatin to prepare gelatin skins, when the dosage ratio of gelatin to acylated gelatin was 10:1, the disintegration time was 18.36 min, the mechanical properties remained good.The acylated skin obtained by optimization can better improve the disintegration retardation of soft capsule shell.

gelatin; acylation; slow disintegration; the gelatin skins; soft capsule shell

R283.6

A

0253 - 2670(2022)11 - 3314 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.11.006

2021-10-06

国家重点研发计划（2018YFC1706903）；国家重点研发计划（2018YFC1706904）；陕西省重点研发计划（2020SF-315）；陕西省重点实验室开放基金项目（2017KF05）；陕西省重点实验室基金项目（19JS019）；陕西省重点实验室基金项目（21JS008）；陕西中医药大学学科创新团队（2019-YL11）

王 姣（1998—），女，硕士研究生，研究方向为药剂学研究。Tel: (029)38185165 E-mail: wangjiao1510@163.com

李 瑾（1979—），女，博士，副教授，从事药剂学研究。Tel: (029)38185165 E-mail: 2051014@sntcm.edu.cn

#共同第一作者：陈 艳（1994—），女，硕士研究生，研究方向为药剂学研究。Tel: (029)38185165 E-mail: chenyan004009@163.com

[责任编辑 郑礼胜]