龙砂开阖六气针法联合黄连温胆汤加味治疗痰热内扰型围绝经期抑郁的临床观察

秦璐璐， 刘文琼

（1.山东中医药大学，山东济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东济南 250014）

围绝经期是女性生理及心理发生重大变化的转折期，由于卵巢功能的减退而出现一系列因生殖激素的波动或减少的症状，严重影响了女性的身心健康及工作生活。围绝经期是女性较为容易出现抑郁状态的阶段，有研究[1-2]表明，国内围绝经期抑郁症状的发生率，北京为24.0%，上海为13.1%，广东为21.1%。Borkoles 等[3]调查显示，围绝经期妇女有情感精神障碍者占75%，主要表现为情绪波动不稳、抑郁疑心等。目前，围绝经期抑郁的治疗多以西药（如激素、抗抑郁药物等）为主，但长时间口服西药致使患者形成药物依赖性，甚则引起生殖系统肿瘤、神经系统障碍、胃肠道不适等不良反应，远期疗效较差，依从性较低[4]。随着本疾病的社会发生率越来越高，患者急需寻求疗效确切、不良反应少的治疗方法。本研究运用龙砂开阖六气针法联合黄连温胆汤加味治疗痰热内扰型围绝经期抑郁，取得显著的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

选取2020 年1 月至2020 年10 月山东省中医院妇科门诊收治的60 例明确诊断为痰热内扰型围绝经期抑郁的患者为研究对象。按照随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各30 例。本研究获医院伦理委员会审议通过。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

（1）围绝经期诊断标准：参照《妇产科学》[5]制定。年龄在45～55 岁妇女；主要包括月经紊乱或闭经、血管舒缩功能不稳定症状、神经精神症状以及自主神经失调症状等，具体表现为潮热、汗出、激动易怒、焦虑不安或抑郁、心悸、失眠、眩晕、头痛等；通过体格检查和实验室检查排除器质性病变；既往无精神病史。促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平升高，雌二醇（estradiol，E2）水平降低。

（2）抑郁诊断标准：参考《中国精神疾病分类方案与诊断标准》[6]中的相关标准制定。主要症状表现为情绪低落、对任何事物提不起兴趣或无欢悦感，活动减少，精力减退、疲惫感增强。次要症状表现为注意力不集中，自我评价过低或自信心降低，认为前途暗淡悲观，睡眠障碍，食欲下降，性欲减退。满足1个主要症状和2个以上次要症状，持续2 周以上，且汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评分＞8分。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中医内科学》[7]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中的相关标准拟定。辨病符合中医“郁证”“脏躁”，辨证为痰热内扰型。①精神抑郁、情绪不宁，善太息、胸胁满闷，心烦懊愤，或脘腹痞闷、纳差、失眠多思、喜悲欲哭、痰多口苦等症；②舌红，苔黄腻，脉弦滑或弦数；③经各系统检查和实验室检查排除器质性病变者。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②抑郁状态首次出现在围绝经期内；③2个月内未接受过任何抗抑郁治疗及其他治疗，近期未服用过激素类药物及精神类药物；④各项生命体征稳定，意识清晰，具有一定的表达能力；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准

①患有中重度精神及智力障碍，目前正服用药物治疗的患者；②患有严重器质性疾病、病危病重的患者；③精神类药物依赖的患者；④对本次研究所用中西药及针灸有不良反应史的患者；⑤不接受或无法按照规定完成临床研究的患者。

1.5 剔除与脱落标准

①不符合纳入标准而误入者；②研究资料不齐全而影响疗效判定者；③未按研究方案要求服药者；④疗程未结束自行退出或因其他原因无法继续接受治疗者；⑤因治疗周期中出现不良反应表现或其他器质性病变者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组

给予氟哌噻吨美利曲辛片治疗。氟哌噻吨美利曲辛片（商品名：黛力新，丹麦灵北制药有限公司生产，规格：每片含氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10 mg，批准文号：H20080175）口服，每次1 片，每天2次，早晨及中午各1次。4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.6.2 治疗组

给予龙砂开阖六气针法配合黄连温胆汤加味治疗。（1）龙砂开阖六气针法具体操作如下：患者取坐位，常规消毒医者手部并将患者针刺区域头发分开进行皮肤消毒，采用华佗牌一次性无菌针灸针（苏州医疗用品厂有限公司，规格：0.25 mm×40 mm），以头顶部百会穴为中心，直径5 cm 画圆定位，按照“顾氏三阴三阳开阖枢图”沿圆切线与皮肤呈15°角，顺时针方向予少阴、少阳、阳明各两针刺入5 ～10 mm，另外在百会穴处取一针“引经针”指向相关穴位（根据不同的症状表现可指向少阴或少阳或阳明），不予行手法，留针30 min，2 d 治疗1 次。4 周为1 个疗程，连续治疗2 个疗程。（2）黄连温胆汤加味的药物组成如下：黄连6 g，清半夏9 g，陈皮9 g，竹茹15 g，枳实12 g，茯苓20 g，香附9 g，川芎15 g，苍术15 g，石菖蒲9 g，远志9 g，栀子12 g，炙甘草6 g，随证加减，中药材及其煎煮均由山东省中医院中药房提供，煎取400 mL。药物用法：每日1剂，早晚各200 mL分服，饭后0.5 h左右温服，坚持服药8周。

1.7 观察指标

1.7.1 抑郁程度评估

2组患者分别于治疗前后比较汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）与抑郁自评量表（Self-rating Depression Scale，SDS）评分的变化情况。

（1）HAMD 量表[9]共包括24 项指标，如抑郁情绪、有罪感、自杀、入睡困难等，其中，HAMD评分＞35分为严重抑郁；20分＜HAMD评分≤35分为中度抑郁；8 分≤HAMD 评分≤20 分为轻度抑郁；HAMD 评分＜8 分为无抑郁。（2）SDS 量表[10]共包括20 个项目，如精神、情感症状、躯体性障碍、精神运动性障碍、抑郁性心理障碍等，其中，SDS 评分＞72 分为重度抑郁；63 分≤SDS 评分≤72分为中度抑郁；53分≤SDS评分≤62分为轻度抑郁；SDS评分＜53分为无抑郁。

1.7.2 围绝经期症状评估

参照《中华妇产科学》[11]中国内改良Kupperman（KI）评分标准，采用改良KI 评分量表进行评定。该量表共包括13 个项目，如血管舒缩症状、躯体症状、心理症状、泌尿生殖道症状等，每个项目按照程度进行评分，分为0 ～3 级，总分为63 分。总分越高，代表围绝经期症状越严重。

1.7.3 痰热内扰证评分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]进行分级与评分，分别从精神抑郁、情绪不宁、善太息、胸胁满闷、脘腹痞闷、心烦懊愤、失眠多思、喜悲欲哭、痰多口苦等症状的严重程度进行评定。症状按照无（0 分）、偶有发生（1 分）、经常（2 分）、持续或反复（3 分）的方法进行计分并计算总分。

1.7.4 实验室指标

采用酶联免疫吸附法检测2组患者治疗前后神经递质指标5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）水平的变化情况。

分别于治疗前和治疗后空腹抽取患者静脉血，采用电化学发光免疫分析法进行测定，观察2 组患者治疗前后血清性激素FSH、E2、LH 水平的变化情况。

1.8 疗效判定标准

采用改良KI 评分[11]和HAMD 评分[9]进行评定。HAMD 减分率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%，KI积分下降率=（治疗前KI积分－治疗后KI 积分）/治疗前KI 积分×100 %）。痊愈：79%≤KI 积分下降率≤100%，且75%≤HAMD 减分率≤100%，或治疗后积分＜8 分；显效：50% ≤KI 积分下降率＜79%，50% ≤HAMD 减分率＜75%；有效：20%≤KI积分下降率＜50%，25%≤HAMD 减分率＜50%；无效：KI 积分下降率＜20%，HAMD 减分率＜25%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.9 统计方法

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较

治疗组30 例患者中，平均年龄（50.53±2.68）岁；平均病程（11.61±2.51）个月。对照组30 例患者中，平均年龄（50.36 ± 3.52）岁；平均病程（11.43±4.21）个月。2组患者的年龄、病程等一般情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较

表1 结果显示：治疗组总有效率为93.33%（28/30），对照组为63.33%（19/30）。治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type [例（%）]

2. 3 2 组患者治疗前后HAMD 评分与SDS 评分比较

表2 结果显示：治疗前，2 组患者HAMD 评分与SDS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的HAMD评分与SDS评分均明显改善（P＜0.05），且治疗组在改善HAMD 评分与SDS 评分方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者治疗前后HAMD评分与SDS评分比较Table 2 Comparison of HAMD score and SDS score between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s，分）

表2 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者治疗前后HAMD评分与SDS评分比较Table 2 Comparison of HAMD score and SDS score between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组治疗组例数/例30 30 HAMD评分治疗前21.73±3.17 21.90±3.00 SDS评分治疗后53.23±4.60①43.87±7.31①②治疗后11.43±2.39①7.50±1.96①②治疗前64.60±3.71 64.77±3.63

2.4 2组患者治疗前后KI评分比较

表3 结果显示：治疗前，2 组患者KI 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的KI 评分均明显改善（P＜0.05），且治疗组在改善KI 评分方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者治疗前后KI评分比较Table 3 Comparison of KI score between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s，分）

表3 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者治疗前后KI评分比较Table 3 Comparison of KI score between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后15.23±3.06①10.00±2.05①②组别对照组治疗组例数/例30 30治疗前24.93±2.83 25.43±3.00

2.5 2组患者治疗前后痰热内扰证评分比较

表4 结果显示：治疗前，2 组患者痰热内扰证评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的痰热内扰证评分明显改善（P＜0.05），且治疗组在改善痰热内扰证评分方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者治疗前后痰热内扰证评分比较Table 4 Comparison of internal disturbance of phlegmheat syndrome score between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s，分）

表4 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者治疗前后痰热内扰证评分比较Table 4 Comparison of internal disturbance of phlegmheat syndrome score between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后11.47±1.87①6.50±1.68①②组别对照组治疗组例数/例30 30治疗前21.30±2.38 21.40±2.62

2. 6 2 组患者治疗前后血清FSH、LH、E2 水平比较

表5 结果显示：治疗前，2 组患者血清FSH、LH、E2 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的血清FSH、LH、E2 水平均明显改善（P＜0.05），且治疗组在改善血清FSH、LH、E2 水平方面明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较Table 5 Comparison of FSH，LH and E2 levels between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s）

表5 2组痰热内扰型围绝经期抑郁患者治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较Table 5 Comparison of FSH，LH and E2 levels between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组治疗组例数/例30 30 FSH/（U·L-1）治疗前34.67±5.78 35.81±5.97治疗后31.84±3.24①47.30±3.29①②治疗后28.59±5.65①20.07±3.83①②LH/（U·L-1）治疗前29.95±4.87 31.14±4.39治疗后24.13±4.06①17.75±2.76①②E2/（pg·mL-1）治疗前24.63±2.90 24.64±2.80

2.7 2组患者治疗前后神经递质检测指标比较

表6 结果显示：治疗前，2 组患者神经递质5-HT、NE、DA、GABA、Gly 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的5-HT、NE、DA、GABA、Gly 水平均明显改善（P＜0.05），且治疗组在改善5-HT、NE、DA、GABA、Gly 水平方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组患者治疗前后神经递质5-HT、NE、DA、GABA、Gly水平比较Table 6 Comparison of 5-HT，NE，DA，GABA and Gly levels between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s）

表6 2组患者治疗前后神经递质5-HT、NE、DA、GABA、Gly水平比较Table 6 Comparison of 5-HT，NE，DA，GABA and Gly levels between two groups of perimenopausal depression patients with internal disturbance of phlegm-heat type before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与同组治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组治疗组Gly/（μmol·L-1）88.09±7.20 73.43±6.35①87.12±5.89 70.24±7.43①②时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例30 30 30 30 5-HT/（ng·L-1）252.74±26.21 270.09±26.60①254.58±26.19 281.53±28.21①②NE/（ng·L-1）116.31±13.46 126.96±13.45①116.01±13.08 134.02±15.81①②DA/（ng·L-1）28.48±3.14 33.93±3.66①28.32±3.17 36.78±4.16①②GABA/（μmol·L-1）73.16±6.71 64.43±8.65①73.65±8.32 60.12±4.62①②

3 讨论

围绝经期抑郁属中医学“经断前后诸症”“郁证”“脏燥”等病证的范畴。本病的病因与病机复杂，常虚实夹杂，涉及五脏六腑。本研究针对临床常见的痰热内扰型围绝经期抑郁进行治疗。中医学认为肝气郁滞，气郁化火，胆火郁热，炼液为痰，或脾虚生痰，久郁化火，痰热内结，蒙蔽清窍，扰乱心神，发为本病。西医学多从性激素水平、神经递质、炎性反应因子等方面提出导致围绝经期抑郁的病因，认为其多由于卵巢功能减退，E2 分泌减少，进而对下丘脑、垂体的负反馈减弱，使得LH、FSH 水平升高，导致下丘脑-垂体-卵巢功能紊乱，这是围绝经期抑郁的主要病因[12]。研究[13]发现，神经递质的改变可引起围绝经期抑郁，5-HT 水平降低是抑郁症发生的关键环节。5-HT水平的变化与焦虑、抑郁的发生具有一定的关联性[14-15]；NE 广泛分布于中枢神经系统内，NE 的降低可导致抑郁症状的发生[16]；DA 与NE、5-HT 同为单胺类中枢神经递质，DA 降低同样会引起抑郁症状[17]；GABA 和Gly 皆属于氨基酸类神经递质，并且是一种抑制性神经递质，故GABA 和Gly 水平的升高会导致焦虑、抑郁情绪的发生[18]。炎性反应因子是由免疫细胞释放的生物活性物质，白细胞介素类和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是促炎性因子，可启动炎性反应并调节炎性反应级联式瀑布反应关键细胞因子，通过降低色氨酸含量，进而降低5-HT含量，造成情绪低落等抑郁表现[19]。

黄连温胆汤出自《六因条辨》，书中对该方的论述：“伤暑汗出，身不大热，而舌黄腻……用温胆汤辛以通阳，加黄连苦以降逆。不用甘酸腻浊，恐留连不楚耳。”故本方具有清热化痰、开窍醒神之功，方中黄连、竹茹、栀子清热化痰，清半夏燥湿化痰，陈皮化痰和胃，苍术燥湿健脾，枳实、香附、茯苓疏肝健脾、理气化痰，川芎活血行气，石菖蒲、远志开窍醒神，炙甘草调和诸药。现代药理学研究发现，黄连温胆汤通过调节大脑兴奋和抑制过程而起到调节情志的作用[20]；加味温胆汤可通过抑制CaMK信号传导通路的活性以及海马神经细胞Ca2+大量内流，从而发挥其抗抑郁的作用[21-22]；黄连具有抑制单胺氧化酶的作用，通过释放5-HT 从而达到抗抑郁的作用[23]；石菖蒲通过调节单胺类神经递质、脑内神经营养因子以及抗氧化、保护脑神经元而发挥抗抑郁作用[24]。

龙砂开阖六气针法简称六气针法，是在《黄帝内经》“阴阳离合论”指导下，由龙砂学派弟子王凯军创制。顾植山教授根据《素问·阴阳离合论》记载的“圣人南面而立，前曰广明，后曰太冲；太冲之地，名曰少阴；少阴之上，名曰太阳……广明之下，名曰阳明；阳明之前，名曰阳明……少阴之表，名曰少阳。是故三阳之离合也，太阳为开，阳明为阖，少阳为枢……三阴之离合也，阳明为开，少阴为阖，少阴为枢”[25]中的相关理论创制了“顾氏三阴三阳开阖枢图”（见图1）和“顾氏三阴三阳太极时相图”（见图2）[26]，以上理论体现了三阴三阳六气变化在人体的空间运行规律，也是六气针法的理论根源。六气针法不同于一般的针刺方法，它既没有特定的腧穴也不施行补泻手法，该针法在“开阖枢”理论指导下，在全身各处均可做开阖枢太极图。本课题组在临床上运用六气针法治疗围绝经期抑郁，在“开阖枢”理论的指导下，综合辨证，进行施针。李时珍曾提出“脑为元神之府，诸阳之会”，十二经脉和五脏六腑之阳气皆汇聚于头，脑藏神，主神明，五志七情皆为脑所主，故在脑的统帅下，通过五脏六腑的协同作用，人体才能维持正常的情志活动。故我们选择于头顶部以百会穴为中心进行针刺治疗，且2020 年为“少阴君火司天，阳明燥金在泉”之年，故多固定采用少阴、阳明和少阳三穴，并于百会取引针。百会为督脉腧穴，位于巅顶，且为诸阳经与督脉的交会穴、“三阳五会”之处，针刺百会可清利头目，醒脑调神。《类经》有云“心为五脏六腑之大主，而总统魂魄，兼赅意志”。手少阴经经目系入脑，其经别也与手太阳小肠经会于目内眦而入脑，故心经与脑密切相关，且相关古籍及研究发现脑系疾病多取手少阴心经之穴位，并得到了临床证实[27]。故情志变动，首责之于心，肾主骨生髓，脑为髓海，且足少阴经与督脉相连、与膀胱经相络，两者皆与脑有关。少阳经为枢，可通调人体上下表里内外之阴阳，阴阳交合则情志调和。《黄帝内经》中提出阳明经为“多气多血”之经，《灵枢·经脉》记载阳明经变动可导致气血情志变化，故调神不离气血，调神多调阳明。研究发现：针刺可增加脑内海马和尾壳核区DA、GABA 含量，降低Gly 含量，抑制因Gly大量堆积而引起的神经细胞损伤和对机体的毒性反应，起到抗抑郁的作用[28]；针刺还可以兴奋神经系统，促进5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等兴奋性神经递质的产生[29]。故在此三经的基础上加用针刺治疗围绝经期抑郁，可达到事半功倍的疗效。

图1 顾氏三阴三阳开阖枢图Figure 1 GU’s pivot diagram of opening-closing of three yin and three yang

图2 顾氏三阴三阳太极时相图Figure 2 GU’s Taiji time phase diagram of three yin and three yang Tai Chi

本研究结果显示，2组治疗方法均能改善围绝经期抑郁，治疗组临床效果明显优于对照组，表明龙砂开阖六气针法联合黄连温胆汤加味能明显改善围绝经期患者的抑郁状态，提高患者的生存质量，综合疗效显著。但限于各方面的因素本研究未进行大样本多中心的高质量临床研究以及未针对神经递质和电生理等方面进行研究，今后将陆续改进试验方案，增加更多客观指标以进一步明确其治病机制，为龙砂开阖六气针法联合黄连温胆汤加味治疗围绝经期抑郁提供更多的临床依据。

综上所述，龙砂开阖六气针法联合黄连温胆汤加味治疗痰热内扰型围绝经期抑郁可明显改善患者症状，临床效果显著，值得在临床进一步推广应用。