高血压肾病患者维持性血液透析伴甲状腺功能异常与微炎症状态的关系

甘华侠，杨前勇，熊亚丹

(1.南昌大学第一附属医院内分泌科，南昌 330006； 2.中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院内分泌科，南昌 330002)

微炎症状态是由于各种炎症物质参与引起的血管内持续的、低水平炎症状态。慢性肾功能不全常见病因之一为高血压病，高血压病的危险因素之一就是超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平增高，故而微炎症状态与高血压病、高血压肾病的发生发展有一定的相关性。维持性血液透析(MHD)是终末期肾病患者常用的治疗方法，长期血液透析对终末期肾病患者的微炎症状态有一定影响[1-2]。高血压肾病终末期患者长期维持性血液透析，往往影响机体原微炎症状态，有的学者[3]认为长期血液透析会加重微炎症状态，有的学者[4]则认为会改善微炎症状态。肾脏作为甲状腺激素作用的重要靶器官，其肾小球滤过率的下降，对无机碘清除减少，影响甲状腺激素合成；同时，慢性肾脏病(CKD)影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，亦致促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)分泌紊乱[5-6]；故高血压肾病并慢性肾功能不全患者多伴有正常甲状腺功能病态综合征(ESS)。ESS系非甲状腺的其他疾病引起的甲状腺激素异常分泌，甲状腺本身无病变的一组临床综合征。本研究通过观察高血压CKD长期行血液透析患者甲状腺功能、反三碘甲状腺原氨酸(rT3)及白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平，探究高血压肾病患者CKD不同病程甲状腺功能异常的特点，行长期血液透析后甲状腺功能异常的变化，及其与微炎症状态的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年3月至2019年10月在南昌大学第一附属医院及中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院肾内科规律诊疗的高血压肾病患者180例，按CKD不同病程分为3组：CKD1—2期60例(A组)，男35例、女25例，年龄35～56岁、平均(45.32±11.23)岁； CKD3—4期58例(B组)，男36例、女22例，年龄38～62岁、平均(50.19±11.37)岁； CKD5期62例(C组)，男38例、女24例，年龄46～78岁、平均(62.58±12.16)岁。所有患者无器质性甲状腺疾病，未出现全身感染性疾病，无局部感染，未合并垂体疾病，无恶性肿瘤，无免疫性疾病且近期未使用任何影响免疫系统的制剂，未使用任何影响甲状腺激素代谢的药物，未使用其他可能干扰药物。

将62例高血压肾病CKD5期患者按是否合并ESS分为合并ESS组(C1组)与未合并ESS组(C2组)2组，2组患者均行规律血液透析，均采用前腕动静脉瘘通路，每周2～3次，每次4～5 h，随访3～20个月。

1.2 检测方法

各组患者在初诊时、血透前及血透后随访中，各抽血1次，于空腹抽取精脉血 3～5 mL，分离血清并储存于-20 ℃冰箱待测。电化学发光法检测甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)；放射性免疫分析法检测rT3；速率散射比浊法检测hs-CRP；双抗体夹心ABC-ELISA法检测IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α。试剂盒(规格：80Tests)由美国Becton-Dickinson公司提供，采用全自动酶联免疫法分析仪(由乐悠生物公司提供)进行检测。

甲状腺功能正常参考范围分别为：T3 1.3～3.1 nmol·L-1、T4 66～181 nmol·L-1、FT3 3.1～6.8 pmol·L-1、FT4 12～22 pmol·L-1、TSH 0.27～4.22 μU·mL-1。

1.3 观察指标

比较高血压肾病患者CKD不同分期甲状腺功能水平，高血压肾病CKD5期合并与不合并ESS患者甲状腺功能、rT3及炎症因子水平，高血压肾病CKD5期合并ESS患者行血液透析前后甲状腺功能、rT3及各炎症因子水平；分析高血压肾病患者甲状腺功能异常与炎症因子的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 高血压肾病CKD不同分期患者甲状腺功能水平比较

B、C组血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平显著低于A组(P<0.05)，C组显著低于B组(P<0.05)。表明高血压肾病患者随着CKD病程的进展，血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平呈逐渐下降趋势，尤其高血压CKD5期患者，呈低T3、低T4综合征表现。见表1。

表1 高血压肾病CKD不同分期患者甲状腺功能水平比较

2.2 高血压肾病CKD5期合并与不合并ESS患者甲状腺功能、rT3及各炎症因子水平比较

62例高血压肾病CKD5期患者血液透析前后体重、BMI、血钙、血磷、甲状旁腺激素、B型利钠肽等指标差异均无统计学意义(P>0.05)，观察期内透析期间无液体超负荷情况发生。

根据甲状腺功能检测结果，62例高血压肾病CKD5期患者中，合并ESS患者(C1组)42例，未合并ESS患者(C2组)20例。C1组血清T3、T4、FT3、FT4水平显著低于C2组(P<0.01)，血清rT3、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平显著高于C2组(P<0.01)；C1组血清 IL-1β、IFN-γ水平较C2组轻度升高(P>0.05)。见表2、表3。

表2 高血压肾病CKD5期合并与不合并ESS患者甲状腺功能水平比较

表3 高血压肾病CKD5期合并与不合并ESS患者rT3及各炎症因子水平比较

2.3 高血压肾病CKD5期合并ESS患者行血液透析前后甲状腺功能、rT3及各炎症因子水平比较

高血压肾病CKD5期合并ESS患者行维持性血液透析后低T3、低T4状态较前明显改善，血清T3、T4、FT3、FT4水平较透析前显著升高(P<0.01)，血清rT3、hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ水平较透析前显著降低(P<0.01)，见表4、表5。

表4 高血压肾病CKD5期合并ESS患者血液透析前后甲状腺功能水平比较

表5 高血压肾病CKD5期合并ESS患者血液透析前后rT3及各炎症因子水平比较

2.4 高血压肾病患者甲状腺功能异常与炎症因子的相关性分析

多元相关分析结果显示，FT3与rT3(r=-1.251、P=0.026)、hs-CRP(r=-1.265、P=0.015)、IL-6(r=-1.125、P=0.033)、TNF-α(r=-1.254、P=0.017)水平呈负相关；FT4与rT3(r=1.625、P=0.008)、hs-CRP(r=-2.032、P=0.007)、IL-6(r=-1.845、P=0.014)、TNF-α(r=-1.336、P=0.036)水平呈负相关。

3 讨论

高血压病是我国常见的慢性病之一，据统计[7]成人高血压患病率达27.9%(标化率23.2%)，高血压病常伴有hs-CRP水平的增高，常并发高血压肾病。肾功能不全的微炎症状态近年来亦多有报道[8-9]，慢性肾功能不全可激活免疫细胞，诱导免疫应答，引起炎症因子的异常表达。维持性血液透析是慢性肾功能不全衰竭期常用的肾脏替代治疗方法之一，关于长期血液透析对终末期肾病患者的微炎症状态的影响报道不一，有的学者[10-12]认为长期规律的血液透析亦会诱导免疫应答，加剧炎症反应及其进展；有的学者[13-14]则认为透析膜不会增加炎症细胞因子的产生和释放，相反，在长期血液透析过程中，透析膜可在一定程度上吸附、清除炎症因子，降低外周血炎症因子的水平，进而改善微炎症状态。

肾脏作为甲状腺激素作用的重要靶器官，肾脏功能对甲状腺激素的代谢和清除密切相关，随着肾小球滤过率的下降，肾脏清除无机碘减少致碘蓄积，影响甲状腺激素合成；同时，慢性肾脏病影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，亦引起TSH分泌紊乱；故高血压肾病并慢性肾功能不全患者多伴有甲状腺功能的异常[15-17]。本研究结果显示，随着高血压CKD病程进展，甲状腺激素水平亦逐步下降，表现为正常甲状腺功能病态综合征，以低T3、低T3/低T4综合征最常见。

ESS系非甲状腺的其他疾病引起的甲状腺激素水平检测值的异常。关于ESS的发病机制之一为5’-单脱碘酶的活性受炎症细胞因子(如IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α等)抑制，阻碍了T4转化成T3，致T3生成下降，血清游离T3水平下降，而rT3生成是正常的，同时rT3清除延迟，致血清rT3水平增高[18-19]。IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α是体内具有生物学功能的细胞因子，在应激、病情变化，尤其是病情加重时可分泌增多。本研究结果显示，FT3、FT4水平与hs-CRP、IL-6、TNF-α水平呈负相关，证实了炎症细胞因子hs-CRP、IL-6、TNF-α在ESS的发病中有起了重要作用，经长期维持性血液透析后，hs-CRP、IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α均有下降，同时低T3、低T3/低T4综合征状态亦改善。

ESS在慢性病患者、危重症患者中普遍存在，经统计[20]，本院高血压肾病CKD5期合并ESS的发病率为67.74%，ESS可能是机体应对危重病情的一种代偿性保护反应，通过降低基础代谢率，减少体内营养物质的恶性消耗，以维持能量代谢满足需要。本研究随访过程中，亦发现CKD5期患者伴发病越多、病症越复杂、病情越不稳定，甲状腺功能检测值改变越显著，ESS的发生率越高。可见ESS与病情严重程度密切相关，监测甲状腺功能对于评估病情及判断预后有重要意义[21]。

综上所述，高血压肾病CKD5期常并发ESS，可提示病情的严重性，ESS的发生与炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平增高相关，与IL-1β、IFN-γ无明显相关性。监测炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α、甲状腺功能水平对于判断肾功能损害严重程度及长期血液透析的病情预后有重要意义。经维持性血液透析，炎症因子水平下降，低T3、低T4水平升高，故ESS不需要药物干预，随着病情稳定，甲状腺功能异常可改善。