静脉注射帕拉米韦和口服奥司他韦治疗儿童流感的疗效以及药物经济学评价

白婉宁 程刚 通讯作者

摘要：目的：探讨静脉注射帕拉米韦和口服奥司他韦治疗儿童流感的疗效以及药物经济学情况;方法 选择2020年5月至2021年12月间我院收治的流感儿童100例为本次研究对象，随机将患儿分成帕拉米韦组和奥司他韦组，每组50例，帕拉米韦组患儿在使用上呼吸道分泌物清理、营养支持和输液等常规治疗手段进行处理的基础上，给患儿使用帕拉米韦进行治疗，奥司他韦组患儿使用常规治疗联合服用奥司他韦进行治疗，对两组患儿的用药成本、不良反应、临床效果和用药、住院以及体征缓解等时间进行了综合的分析;结果 帕拉米韦组咳嗽缓解时间、退热时间、肺部啰音消失时间及用药时间、住院时间均显著短于奥司他韦组，差异有统计学意义（P<0.05），帕拉米韦组患儿的临床总有效率96%（48/50），明显优于奥司他韦组88%（44/50），两组相比，差异具有统计学意义（P<0.05），帕拉米韦组患儿的不良反应发生率显著低于奥司他韦组患儿，两组患儿相比差异有统计学意义（P<0.05），药物经济学分析显示帕拉米韦组治疗费用为957元，奥司他韦组治疗费用为294.35元;帕拉米韦组和奥司他韦组的C/E分别为10.47和3.73;治疗费用较低的奥司他韦组用作对照，计算ΔC/ΔE，为53.62;将帕拉米韦的价格下调20%，奥司他韦不变，重新计算C/E和ΔC/ΔE。以治疗费用较低的奥司他韦组为对照，计算结果ΔC/ΔE。是38.13;结论 帕拉米韦与奥司他韦均对儿童流感病毒肺炎治疗效果显著，帕拉米韦的优势在于起效快，奥司他韦的优势在于成本低，临床应根据具体情况进行选择。

关键词：静脉注射帕拉米韦;奥司他韦;儿童流感;疗效;药物经济学评价

在临床上治疗流感时，使用的主要药物为神经氨酸酶抑制剂，使用最为广泛的就是奥司他韦，药物在进入到人体以后，代谢成为活性形式存在，患儿口服奥司他韦以后，药物会在患儿体内广泛分布，婴幼儿等不能进食的患儿禁用此类药物。新的NAIs药物包括帕瑞米韦和奧司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦，2009年对BioCryst帕拉米韦注射液的紧急使用权进行了授权，授权单位为美国的食品药品监督管理局和食品药物管理局。采取静脉给药的方式使用帕拉米韦时，药物会在短时间之内向全身扩散，并快速在血液中达到浓度最高值，对于婴幼儿等不能吸入或口服的患儿非常有效，使患儿体内的内源性NA受到积极的影响。帕拉米韦和Na的亲和力明显高于奥司他韦和扎那米韦，对奥司他韦耐药的甲型和乙型流感病毒特别有效。帕拉米韦能够与流感病毒的NA蛋白活性位点实现紧密的结合，解离非常难，与神经氨酸酶的分离时间能够达到24小时之久，所以它的半衰期也会更长一些。在对国外大量的临床数据进行分析以后发现，帕拉米韦治疗甲型流感时，其特异性比较突出，甲型病毒的半衰期会更长一些，耐药性要比奥司他韦更强，而给药方式又比扎那米韦更优。综合分析帕拉米韦以后发现，它的给药频率比磷酸奥司他韦强，疗效也比奥司他韦强，不良反应要比奥司他韦低很多。这就给那些流感患儿带来了福音，特别是那些不适合使用吸入治疗和口服治疗的患儿以及对奥司他韦有耐药性的患儿。但是受帕拉米韦的价格比较昂贵的影响，其在临床伤害推广十分的艰难。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2020年5月至2021年12月间我院收治的流感儿童100例为本次研究对象，随机将患儿分成帕拉米韦组和奥司他韦组，每组50例，帕拉米韦组患儿中男孩22例，女孩28例，年龄3-7岁，平均年龄5.22±3.45岁，奥司他韦组患儿中男孩25例，女孩25例，年龄4-10岁，平均年龄6.14±2.65岁，两组患儿在一般资料方面比较，无明显差异（P>0.05）。

纳入标准：①16周岁以下的所有儿童，确诊为流行性感冒的患儿，能够快速检测出阳性流感病毒，不受性别影响，没有使用过其他的抗病毒药物。②患儿在发病48小时之内住院接受治疗。③入院之前，没有使用任何的抗病毒药物;④家长和患儿自愿参与此次研究，对知情意见书中的内容表示认可。

排除标准：①心肝肾脏、血液系统、免疫系统等脏器患有其他疾病;②存在严重的并发症或重症肺炎患儿;③药物过敏患儿。

1.2方法

1.2.1治疗方法

帕拉米韦组患儿在使用上呼吸道分泌物清理、营养支持和输液等常规治疗手段进行处理的基础上，给患儿使用帕拉米韦进行治疗，帕拉米韦氯化钠注射液的生产企业为广州南新制药有限公司，药物的单次使用剂量不能超过300mg，每天只能静脉滴注一次，治疗周期为五天。

奥司他韦组患儿使用常规治疗联合服用奥司他韦进行治疗，奥司他韦的生产企业为宜昌东阳光长江药业股份有限公司，使用剂量为体重在15kg 以内的患儿每次用药剂量为30mg，体重保持在15kg-23kg之间的患儿，每次的用药剂量为45mg，体重保持在23kg-40kg的患儿的用药剂量要每次60mg，体重超过40kg 的患儿的用药剂量为每次75mg，每天口服药物两次，治疗周期为五天[1]。

1.2.2药物经济学分析方法

在开展药物分析工作时，使用的主要分析方法为C/E和ΔC/ΔE，直接治疗费用使用C表示，临床有效率使用E表示;1个单位效果的成本投入设置为C/E，与低成本期权的对比情况设置为ΔC/ΔE。为了评估不确定性对药物经济学分析结果的影响，对药物经济学分析进行了敏感性分析。药品价格变化具有较强的不确定性，本文研究时，以奥司他韦价格不变、帕拉米韦价格下降20%的标准为基础，对ΔC/ΔE和C/E进行了重新计算，实现了对敏感性的有效分析[2]。

1.3观察指标

对两组患儿的用药成本、不良反应、临床效果和用药、住院以及体征缓解等时间进行了综合的分析，症状体征缓解时间的具体内容包括肺部啰声消失、退热、咳嗽等时间。

1.4疗效判定标准

患儿在接受三天治疗以后，体温出现了明显的降低，治疗7天以后，患儿的体征恢复正常，则表明疗效显著。患儿在接受7天治疗以后，体温出现降低，相关症状得到改善，则表明疗效有效。患儿经过一段时间治疗，没有任何的变化，则表明治疗效果无效。

1.5统计学方法

两组数据均采用SPSS23.0统计软件进行统计学处理，计数资料以率表示，计量资料以x-±s表示，分别采用卡方检验和t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患儿症状体征缓解时间、用药时间及住院时间情况

帕拉米韦组咳嗽缓解时间、退热时间、肺部啰音消失时间及用药时间、住院时间均显著短于奥司他韦组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组患儿临床总有效率情况

结果显示，帕拉米韦组患儿的临床总有效率96%（48/50），明显优于奥司他韦组88%（44/50），两组相比，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3两组患儿不良反应发生情况对比

帕拉米韦组患儿的不良反应发生率显著低于奥司他韦组患儿，两组患儿相比差异有统计学意义（P<0.05），見表3。

2.5治疗成本

我国市场上销售的帕拉米韦的规格为0.3g/瓶，儿童每天的最大服用剂量不能超过0.3g，所以，在计算药品价格时，要以瓶为单位。经过对临床数据的综合分析以后，发现药物的最佳治疗过程为5天以内，计算药物成本时，要依据中间数来开展计算工作。2020年4月，药品价格网中对300多种药物的价格进行了规定，帕拉米韦和奥司他韦颗粒的平均价格也得到了确定，在综合分析以后，使用帕拉米韦的治疗费用要比使用奥司他韦颗粒的治疗费用高出很多。

2.6C/E和ΔC/ΔE

帕拉米韦组和奥司他韦组的C/E分别为10.47和3.73;治疗费用较低的奥司他韦组用作对照ΔC/ΔE为53.62（见表4）。

2.7敏感性分析

本研究使用帕拉米韦价格下降20%，而奥司他韦价格不变以重新计算C/E和ΔC/ΔE。以治疗费用较低的奥司他韦组为对照，计算结果ΔC/ΔE为38.14（见表5）。

3讨论

在儿童中，比较常见的呼吸道疾病就是流行性感冒，流行性感冒的主要特点表现为不可预测性和多变性，易于出现暴发流行的情况。流感病毒属于核糖核酸病毒，主要分为三类，即甲类、乙类和丙类。甲型流感经常会出现突变的情况，使得流感成为一种流行性感冒，乙型流感的流行具有一定的有限性，而丙型流感的主要特点为散发性[3]。早春、冬末是流感的爆发期，夏季也可能会出现流行性感冒肆虐的情况。流行性感冒的特征表现为易于复发、传播速度快和发病突然等，其传染源为流感患儿，病毒主要存在着呼吸道分泌物中或者是感染人群中，主要以吸入的方式被感染。不管性别和年龄大小，都会被流感病毒所侵害[4]。机体免疫能力的高低直接影响着疾病的感染程度，感染以后，免疫只能维持一年左右，机体对3型病毒不会产生明显的交叉耐药性，流感的临床症状在机体中的潜伏时间大约为3天左后。在综合分析流感的临床症状以后，流感被划分为以下几种情况：第一，典型流感。患儿会出现干咳、打喷嚏、流鼻涕、咽干、咽痛等等一系列的感冒症状，患儿持续发烧4天左右，而乏力和呼吸道不舒服的症状会持续15天[5]。第二，轻型流感。患儿的病症比较轻，3天左右患儿就会恢复健康。第三，肺炎型流感。年老体弱的患儿易于出现此类病症，患儿在患病2天以后会出现病情严重的情况，出现咳嗽剧烈、血痰等症状，如果患儿的病情比较严重，还会伴有心力衰竭的情况，双肺在X光的照射下会出现结节状的阴影或者是絮状的阴影。第四，中毒型流感与胃肠型流感。患儿不仅会出现呼吸道的相关症状，还会伴有严重的呕吐、腹泻等症状[6]。对于中毒型流感十分少见，主要的表现为低血压、高热等，患儿因呼吸困难，甚至会危及到生命。流感还会引发大脑炎症和心肌炎症，患儿在受到复杂性细菌感染以后，身体的各项机能就会出现明显的衰退，给患儿的健康造成严重的威胁。

急性呼吸道传染病是流感的主要临床表现，流感病毒是致病的主要诱因，其特征表现为传播速度快、传染性强等。流感患儿打喷嚏、咳嗽产生的飞沫会将病毒扩散出去。据不完全统计，成人流感的病发率大约为10%左右，而儿童的病发率则能够达到30%左右，这就不难发现，儿童群体是流感病毒感染的高危人群，究其原因为，儿童的呼吸道解剖结构与成人存在着一定的差别，加之儿童的免疫力不高，使得流感病毒易于侵害儿童的身体健康。流感发病以后，会有很多的并发症出现，其中最为常见的并发症就是流感病毒肺炎。流感病毒在患儿体内迅速的蔓延，给患儿的肺部造成了严重的侵害，从而使患儿出现流感病毒肺炎的症状，患儿身体中的多个系统会被累及到，如果病情比较严重，还会给患儿的生命造成威胁。尤其是儿童，一旦感染流感病毒肺炎，其各种症状就会非常的明显。在治疗儿童流感病毒肺炎时，最佳的方式就是早发现、早治疗，儿童在发病48小时之内的治疗效果最佳。临床上在治疗儿童流感病毒肺炎时，采取的主要治疗措施为抗病毒药物治疗，能够使用的药物类型比较多，不同药物的治疗效果也会存在着很大的差别。2009年，美国H1N1流感大爆发，美国食品药品监督总局批准将帕拉米韦应用于儿童流感的治疗中，帕拉米韦氯化钠注射液属于流感病毒神经氨酸酶抑制剂，具有较强的选择性和有效性，将药物注射到患儿体内以后，患儿血液中的药物浓度就会升高，能够较好的发挥抗病毒的作用，如果每次给药剂量不高，可以增加使用次数，治疗儿童流感的安全性比较高。奥司他韦属于流感病毒神经氨酸酶抑制剂的一种特定类型，药物被口服以后，胃肠道能够快速的吸收，使病毒从宿主中的释放得以高效的抑制，从而使抗流感的作用得以全面的发挥。

儿童确诊患有流感以后，要尽早的到正规医疗机构就诊，在治疗儿童流感时，使用频率最高的药物就是磷酸奥司他韦颗粒，奥司他韦羧酸盐的前体为磷酸奥司他韦颗粒，活性代谢物作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂，具有较强的选择性。神经氨酸酶存留在流感病毒的表面，主要成分为糖蛋白酶，对病毒颗粒的形成、释放和传播起到关键性的作用，能够使病毒得到高效的抑制。磷酸奥司他韦活性代谢产物会对甲型、乙型流感病毒的神经氨酸酶活性起到较好的抑制作用，患儿身体的病毒水平会被快速的降低，对病毒的复制也会起到较好的抑制作用，使患儿的各种症状被高效的抑制，患儿能够快速的恢复身体健康。

在治疗儿童流感病毒肺炎时，经常使用的药物为奥司他韦和帕拉米韦。帕拉米韦属于新型的抗流感病毒药物，其作为环戊烷衍生物的一种类型，是由人工设计合成而来。帕拉米韦对流感病毒的传播和复制起到了较好的抑制作用，使流感病毒肺炎的各种症状得到积极的缓解，其优势体现为毒副作用小、耐药性比较低，且耐受性良好等。临床上在使用帕拉米韦药物时，主要以静脉给药的方式为主，药效时间比较长，效果显著。2000年，澳大利亚国立大学药学院的课题组成功研制帕拉米韦药物;2009年，美国爆发了H1N1流感，美国食品药品监督管理总局决定在治疗儿童流感时使用帕拉米韦药物。在治疗儿童流感病毒肺炎时，最为常见的药物就包含帕拉米韦在其中。在治疗流感病毒时，奥司他韦的使用频率也比较高，奥司他韦能够对流感病毒表面存留的神经氨酸酶起到较好的抑制作用，使人体细胞释放的病毒复制物被高效的阻断，从而使病毒得以沉底的消灭。

奥司他韦药物的主要优势体现为毒副作用比较小，如果患儿出现不良的反应，主要是以胃肠道不适为主，停药后，患儿的胃肠不适也会随之消失，其安全性级别非常高。所以在治疗儿童和老年人流感时得到了普遍的应用。奥司他韦能够与食物同时服用，也可分开服用，有些患儿在同时服用药物和食物的过程中，使药物的耐受性随之发生改变。在使用奥司他韦治疗儿童流感时，要依据患儿的体重来确定用药的剂量。患儿的体重保持在15kg以内时，每次的用药剂量为30mg;患儿的体重保持在15-23kg之间时，每次的用药剂量为45mg;患儿的体重保持在23-40kg之间时，每次的用药剂量为60mg;患儿的体重保持在40kg以上时，每次的用药剂量为75mg。患儿使用奥司他韦治疗流感时，成本投入比较低，不会给患儿的家庭造成巨大的经济压力，这就使得很多的患儿选择使用该药物治疗流感。经过全面的分析以后发现，奥司他韦和帕拉米韦都对儿童流感病毒肺炎起到了较好的治疗效果，由于奥司他韦的治疗成本不高，使得其在临床上的使用频率非常高。

临床上治疗儿童流感时，使用帕拉米韦的有效率为92%，使用奥司他韦的有效率为79%，奥司他韦耐药的甲型、乙型流感病毒株的活性可被帕拉米韦高效的保留，帕拉米韦比奥司他韦的炎症指标、免疫球蛋白的改善水平会强一些。从安全性的角度分析，在治疗儿童流感时，帕拉米韦的不良反应发生率大约为14%，奥司他韦的不良反应发生率大约为18%，二者差异不明显，不具备统计学意义。奥司他韦和帕拉米韦出现的不良反应以腹泻、呕吐、头晕等症状为主，儿童在患有流感以后，使用帕拉米韦静脉给药的治疗时间比较短，5天之内即可见效;口服奥司他韦颗粒以后，患儿需要在5天以后，病情才能得到改善。

对研究结果进行综合分析以后发现，帕拉米韦氯化钠注射液中富含的帕拉米韦成分以新型小分子环戊烷类为主，磷酸奥司他韦颗粒主要以口服为主，药物作用效果比较慢，药物的半衰期大约1小时左右，药效作用时间不长;帕拉米韦氯化钠注射液以静脉给药的方式为主，药物能够快速的发挥作用，药物的半衰期能够达到24小时左右，这就不难发现，在治疗儿童流感时，帕拉米韦氯化钠注射液的药物起效会更快，药物作用时间也比较长，能够快速的缓解患儿的各种不适的症状，将患儿高热引起的并发症得到高效的消除[7]。

我国针对奥司他韦颗粒和帕拉米韦氯化钠注射液的研究也比较度多，张富义等人经过大量的临床研究发现，在治疗儿童流感时，磷酸奥司他韦颗粒和帕拉米韦氯化钠注射液的治疗效果都比较突出，其中帕拉米韦氯化钠注射液能够将患儿症状的缓解时间控制到最短。王丽燕等人研究发现，使用帕拉米韦氯化钠注射液治疗儿童流感时，其临床治疗效果和安全性都比较高，这也就充分的表明，使用帕拉米韦氯化钠注射液治疗儿童流感的效果和使用价值比较显著。

综上所述，帕拉米韦与奥司他韦均对儿童流感病毒肺炎治疗效果显著，帕拉米韦的优势在于起效快，奥司他韦的优势在于成本低，临床应根据具体情况进行选择。

参考文献：

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[5]程瑞蓉.帕拉米韦与奥司他韦在儿童甲型流感病毒感染治疗中的疗效比较[J].中外女性健康研究，2019，14（14）：66-67.

[6]孙树雅，史霄雯，郭翠芳，等.用帕拉米韦治疗儿童甲型流感病毒感染的效果探究[J].当代医药论丛.2019，17（16）：168-169.

[7]范洪伟，韩阳，刘卫，等.帕拉米韦、奥司他韦和安慰剂治疗流行性感冒的随机对照研究[J].中华内科杂志，2019，58（8）：560-565.

作者简介：第一作者信息 ：姓名：白婉寧  性别：女 民族 ：汉  籍贯 ：中国  出生年月：1992年8月24     学历：本科单位：再鼎医药（苏州）贸易有限公司  科室 ： 研究方向 ： 职称：邮编：110000

通讯作者信息 ：姓名： 程刚 性别：男 民族 ：汉    出生年月：1963年4月7  学历：  博士

单位：沈阳药科大学 科室 ： 药学院 研究方向  ：研究方向一：缓控释制剂与生物药剂学，研究方向二：临床药学，研究方向三：上市制剂质量一致性评价  职称：教授  邮编：110000