血管“追凶”

李雅娟

寻找“动脉粥样硬化-神经系统环路”，是一次在无路之处找路的“奥德赛”。

一场发生于动脉血管的变故，有时可能搅动世界风云：美国总统富兰克林·罗斯福中风倒地，没能亲见二战胜利日;丘吉尔第二次中风后，不得不辞去首相职位。

相比于世界风云和名人轶事，科学家更关注这些病人体内究竟发生了什么。但经过200年的研究，大家仍对动脉粥样硬化的成因莫衷一是。

人们早已知道，动脉粥样硬化是中风、冠心病等心脑血管疾病的罪魁，而动脉粥样硬化的标志物是一种特殊的斑块。

4月27日，国际学术期刊《自然》在线刊发了德国慕尼黑大学哈贝尼希特团队的一项新发现：神经系统也能与动脉粥样硬化的斑块产生联系。有人称之为“大脑与动脉粥样硬化的对话”。5月中旬，该论文的共同第一作者、贵州中医药大学副教授彭立到慕尼黑大学开始为期半年的访学，希望继续研究清楚这条通路上发生的故事。

体内的“火山”

你可以想象一根久经日晒的塑料水管，里面堆积了不少黄色水垢。水管本已脆弱不堪，而里面的水流依然强劲地冲击管壁。流体力学知识告诉我们，在狭窄处，水流的冲击力会变大。这根老化的水管不知什么时候就会断裂。

在人体的动脉血管中，发生着类似的故事。

当细胞外脂质颗粒、泡沫细胞和碎片沉积在动脉血管的内壁上，就会形成斑块。这时人的动脉就像沉积了水垢的水管一样，逐渐变得狭窄。比水管更糟糕的是，在斑块附着的部位，动脉血管会变硬、变脆。真是雪上加霜。

斑块形成后，就成了这一段血管的“火山”。如果斑块愈合或比较稳定，就意味着“火山”进入了“休眠期”。如果斑块不稳定，这里就像一座活火山，保不齐何时爆发——血管破裂、血栓形成，患者口歪眼斜，半身不遂，甚至威胁生命。

这时在血管里，斑块附近看起来像黄色的、黏糊糊的粥，因此中国人也称之为“粥样硬化”。

动脉粥样硬化，这种贯穿4000年人类历史的古老疾病，在现代社会越发活跃。如果粥样硬化影响到给心脏供血的动脉，冠状动脉疾病就发生了;如果遭殃的是给脑部供血的动脉，人就中风了。这些血管里的“水垢”，每年在全球夺走上千万人的生命。

在某种意义上，这的确是一款非常现代的疾病：食物充裕带来的普遍肥胖、诱人的高脂高糖饮食、无处不在的竞争压力……

自从1904年，德国莱比锡的病理学家马查特（Marchand）首次提出“动脉粥样硬化”一词以来，200多年来，这种病变折磨着一代又一代科学家。

人们早就注意到，在斑块隔壁，常常会聚集起一堆“吃瓜群众”——斑块出现在动脉血管壁内膜，而在这段血管的外膜上，有大量免疫细胞聚集（术语称为“免疫细胞浸润”）。而免疫细胞聚集之处，意味着存在炎症反应。

1999年，美国科学家吕赛尔·罗斯在《新英格兰医学杂志》刊文提出，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病。这种观点主导了此后20余年的动脉粥样硬化研究——这些年来，人们一直以为，动脉粥样硬化是免疫系統和心脑血管系统的“二人转”，但没想到，这是神经系统躲在幕后的“三方会谈”。

“三方会谈”

这篇题为《神经-免疫-心血管互作控制动脉粥样硬化》的论文于今年4月底刊发于《自然》杂志。文中提出，有动脉粥样硬化斑块的动脉血管外膜和大脑之间会交换神经信号，切断这一信号，会改善动脉粥样硬化的程度。

过去谁能想到，神经系统居然会跟斑块“对话”？

在动脉粥样硬化的研究中，人们对神经系统的忽视显得理所当然：这一疾病的症结在于斑块，而斑块上并无神经分布。

在本文中，德国慕尼黑大学的哈贝尼希特团队提出，免疫系统通过在动脉外膜形成白细胞（免疫细胞的一种）浸润，从而对斑块作出应答。而动脉外膜又是神经系统“操控”外周组织的主要通道。

既然这二者都通过动脉外膜发挥作用，那么它们之间会不会发生联系呢？

大约在2009年，哈贝尼希特团队发现，在动脉外膜上存在淋巴细胞聚集现象（后称为“动脉第三级淋巴器官”，简称“ATLO”）。淋巴器官又称为免疫器官，一级淋巴器官包括胸腺、骨髓等源源不断制造淋巴细胞的器官，是免疫系统的“大后方”;二级淋巴器官包括淋巴结、咽扁桃体以及遍布全身的淋巴组织，这是人体免疫系统的前线作战部队。

团队成员莫汉塔博士发现，在第三级淋巴器官里还存在神经轴突增生现象。神经轴突是神经元的突起，负责传导神经冲动。比如冷、热、痛、痒、酸、甜等种种感觉，就通过一个个神经元的轴突传导。至于神经轴突增生意味着什么，莫汉塔还不清楚。

基于莫汉塔博士的发现，哈贝尼希特提出了“动脉粥样硬化-神经系统环路”的假说。但要验证这个想法，首先需要做大量动物实验。

贵州中医药大学副教授彭立是本文的共同第一作者，他认为，动脉粥样硬化形成的第三级淋巴器官可能存在神经环路支配，值得进一步用实验去证实。摆在彭立面前的任务是，通过给小鼠注射一种嗜神经逆向跨突触示踪病毒，寻找大脑和动脉之间的神经通路。这种病毒专门在神经系统繁殖，常用于追踪神经环路。

十二年磨一剑

寻找“动脉粥样硬化-神经系统环路”，是一次在无路之处找路的“奥德赛”。

实验是把小鼠麻醉后解剖，露出腹主动脉，在体视显微镜下用微型注射器把示踪病毒注入小鼠的动脉外膜。注射完成后，分离出完整的大脑、脊髓，寻找病毒感染的部位，再通过感染细胞的类型来判断通路。

日复一日的实验中，哈贝尼希特假说的轮廓逐渐清晰。

他们又通过手术或化学药物，阻断病变动脉和大脑之间的交感神经。其后，小鼠的动脉粥样硬化斑块的稳定性增加。这意味着，阻断“动脉-大脑神经环路”，就能减轻动脉粥样硬化。他们还通过基因组学研究，“揪出”了可能发挥作用的基因。

今年4月底论文最终刊发时，距离哈贝尼希特最初提出假说，已经过去了12年。

这项研究刊发后，医学和科技媒体不吝赞美之词，认为这项基础研究将开创动脉粥样硬化治疗的新思路。但对于从实验室研究到实际应用，研究者们依然很谨慎。现在还有很多问题有待探究：比如，大脑如何知道动脉血管里在发生什么？

这可能要耗费另一个10年。

摘编自《中国青年报》2022年5月30日