达格列净治疗扩张型心肌病合并2型糖尿病临床效果评价*

陈子微，朱威达，沈 阳，吴晓晖，潘海燕，于小红

（南通大学附属医院心血管内科，江苏 226001）

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）由多种原因引起，其特征是心室扩大和心肌收缩功能降低[1]，急性心力衰竭和恶性心律失常是患者最常见的死因，我国52个月病死率高达42%[2]。目前DCM仍以治疗射血分数下降型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的药物为基础[3]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是众多心血管疾病的危险因素[4]，20%～40%DCM患者合并2型糖尿病[5-6]，预后相对更差[7]。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT2i）是一类新型口服降糖药物，同时具有心血管保护作用[8]，但可能导致尿路感染、截肢等并发症。本文选择2019年1月—2020年12月于我院心内科住院的DCM合并T2DM患者90例，探讨SGLT2i对患者心功能及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 DCM合并T2DM患者90例，均为拒绝植入式心脏复律除颤器和（或）心脏再同步化治疗的患者，随机分为对照组和SGLT2i组各45例。两组患者性别、年龄、糖化血红蛋白、糖尿病病程、合并症、生化指标及心功能比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。入组标准:（1）符合中国2型糖尿病防治指南（2020年）关于T2DM诊断标准[9]；（2）符合2018年中国心力衰竭诊断与治疗指南关于DCM诊断标准；（3）心脏彩超测定[10]:左室舒张末期内径（LVEDd）女性＞5.0 cm，男性＞5.5 cm；左室射血分数（LVEF）＜45%和（或）左室缩短速率（FS）＜25%。排除标准:（1）高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病及缺血性心脏病；（2）心功能IV级，难以控制的心功能失代偿；（3）血糖难以控制的T2DM患者；（4）肾小球滤过率（eGFR)＜45 mL/min；（5）合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病；（6）存在用药禁忌证。本研究经南通大学附属医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较 ［±s，例（%）］

表1 两组一般资料比较 ［±s，例（%）］

注:LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；NT-proBNP:N末端B型利钠肽原；HFmrEF:射血分数中间值型心衰；HFrEF:射血分数下降型心衰。

对照组（n=45）SGLT2i组（n=45） P值男/女 29/16 27/18 0.063年龄（岁） 62.76±14.88 66.77±18.65 0.152糖化血红蛋白（%） 5.62±1.14 5.47±1.23 0.133糖尿病病程（年） 6.45±2.19 6.66±2.89 0.487高血压病 32（71.11） 34（69.39） 0.188既往卒中史 21（46.67） 23（51.11） 0.456 NT-proBNP（pg/mL） 873.34±224.78 770.12±204.16 0.113 eGFR（mL/min·1.73 m2）69.78±18.65 66.43±18.02 0.097血肌酐（mmol/L） 114.82±54.22 122.76±56.98 0.332 LDL-C（mmol/L） 2.73±1.65 3.04±1.88 0.071 NYHA分级Ⅰ级 6（13.33） 4（8.89） 0.765Ⅱ级 14（31.11） 15（33.33）Ⅲ级 25（55.56） 21（46.67）6分钟步行距离（m） 323±40.12 338±39.21 0.776 LVEDd（mm） 57.19±6.29 56.15±6.03 0.318 LVEF（%） 34.76±6.04 33.16±5.04 0.464心衰类型HFmrEF 15（33.3） 13（28.9） 0.649 HFrEF 30（66.7） 32（71.1）

1.2 治疗方法 对照组予以常规降糖药治疗:二甲双胍缓释片0.5 g，口服，每日2次；如不能达标，则依次加用阿卡波糖50 mg，口服，每日3次，甘精胰岛素10～30 Iu，皮下注射，每日1次。心衰标准治疗:β-受体阻滞剂美托洛尔缓释片47.5～95 mg，口服，每日1次，醛固酮受体拮抗剂螺内酯片10～20 mg，口服，每日1次，血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦钠片100～200 mg，口服，每日2次。SGLT2i组在对照组基础上，早晨加用达格列净片（阿斯利康制药有限公司），10 mg，口服，每日1次。

1.3 观察指标（1）两组治疗1年后HbA1c、NTproBNP、6分钟步行距离以及LVEF、LVEDd比较。（2）两组1年内急性心衰发作再住院率和心血管死亡率比较。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析处理。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用成组t检验；计数资料以频数及百分率表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗1年后HbA1c、NT-proBNP、6分钟步行距离及LVEF、LVEDd比较 治疗1年后，两组患者HbA1c水平的差异无统计学意义（P＞0.05）；SGLT2i组NT-proBNP水平及LVEDd小于对照组，6分钟步行距离及LVEF大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者HbA1c、NT-proBNP、6分钟步行距离、心脏彩超结果比较

2.2 两组1年内急性心衰发作再住院率和心血管死亡率比较 Kaplan-Meier生存曲线分析显示，SGLT2i组急性心衰发作再住院率26.67%，低于对照组的47.36%（HR 0.500，95%CI 0.2423～1.033，P=0.041），差异有统计学意义（图1a）；SGLT2i组心血管死亡率4.44%，低于对照组的13.3%（HR 0.474，95%CI 0.187～1.201，P=0.049），差异有统计学意义（图1b）。随访期间两组患者均未发生严重尿路感染、截肢等并发症。

图1 两组急性心衰再住院率和心血管死亡率比较

3 讨 论

DCM是导致心力衰竭、心律失常和心源性猝死等的常见原因之一，在未经治疗的情况下1年生存率为70%～75%，5年生存率低至50%[11]。目前DCM标准化治疗包括β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、ARNI等药物，部分患者需要埋藏式心律转复除颤器（ICD）、心脏再同步化（CRT）等器械治疗[12-13]。本研究结果显示，SGLT2i组NT-proBNP 470.12±204.16 pg/mL，LVEDd 50.11±5.92 mm，分别低于对照组的573.34±226.18 pg/mL和53.23±6.76 mm，SGLT2i组6分钟步行距离448.15±39.21 m，LVEF（40.01±4.14）%，分别大于对照组的333.11±45.72 m和（38.98±4.26）%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示在心衰标准化治疗基础上，虽然无ICD、CRT等器械治疗的保护，DCM合并T2DM患者服用SGLT2i能够改善心功能。

SGLT2i通过抑制肾小管中钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）活性，从而减少肾小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖水平。ZINMAN[14]和NEAL等[15]研究证实，SGLT2i能减少T2DM患者心血管死亡、抑制心力衰竭和肾脏疾病进展。最近研究证实SGLT2i能减少HFrEF患者的心衰再住院率和心血管死亡率，并且这种作用与患者是否合并T2DM无关[16]。本研究结果显示，1年内SGLT2i组急性心衰发作再住院率和心血管死亡率低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明SGLT2i有望成为DCM标准治疗方案。

目前关于SGLTi心血管保护作用的机制尚不明确，可能与其利尿作用减轻心脏前后负荷、改善心肌纤维化等有关[17]。此外，抑制钠-氢交换器（sodiumhydrogen-exchanger，NHE-1）在T2DM和心衰患者心肌组织中明显上调，SGLT2i可通过抑制NHE-1活性减少钙超载，改善心肌代谢及氧化应激反应，从而改善心力衰竭[18-20]。