闫小玉,南龙伟,门靖
(1.西安万隆制药股份有限公司,陕西 西安 710119;2.西安力邦制药有限公司,陕西 西安 710000)
环氧氯丙烷(Epichlorohydrin,ECH)是一种具有类似氯仿气味的无色透明液体,作为一种重要的化工医药原料与中间体,环氧氯丙烷可用于生产环氧树脂及用作环氧树脂的稀释剂;也被应用于制造甘油、橡胶、表面活性剂、电绝缘制品等方面;同时其可作为医药、农药、食品、增塑剂及离子交换树脂等领域的常用原料及溶剂[1-3]。
近年来,有关环氧氯丙烷的研究报道逐年增多,相关工作者获得了积极的研究成果。孙尧尧等[4]采用环氧氯丙烷与二甲胺、十二烷基二甲基叔胺反应,选择乙二胺作交联剂,构筑了一种支化交联型聚环氧氯丙烷-胺化合物,展现出良好的净水性能,可应用于处理油田采出液;孙倩等[5]以马铃薯淀粉为原料,通过环氧氯丙烷和2-3 环氧丙基三甲基氯化铵作用制备了一种高稳定性的介孔交联阳离子淀粉;何垒垒等[6]以棉短绒为原料,通过盐酸预处理、碱液冷冻溶解、环氧氯丙烷作用,制备了棉短绒水凝胶堵剂,可提高注水油田的采收率。
然而,有关环氧氯丙烷的分析检测研究综述尚很少见。因此,在查阅大量的中英文文献基础上,综述了近五年环氧氯丙烷的分析检测方法研究现状,报道了其较为新颖的分析检测研究实例,重点对食品、表面活性剂、水工业、土壤、织物整理剂、聚合物等应用领域中环氧氯丙烷的分析检测、以及药品中环氧氯丙烷残留的定性定量分析检测研究进行综述,对相关应用领域中环氧氯丙烷的分析检测与质量控制提供指导意义,同时对其发展前景做了展望。
环氧氯丙烷又被称作3-氯-1,2-环氧丙烷,化学式:C3H5ClO(见图1),分子量:92.52,CAS 登录号:106-89-8。熔点-25.6 ℃,沸点116.11 ℃(101.3 kPa),密度1.18 g/cm³。其属于有毒化学品,中等毒性,具有潜在致癌作用。2017年10月,世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中将其定为2A 类致癌物[7]。环氧氯丙烷最早于1854年由Berthelot 用盐酸处理粗甘油、再经碱液水解时最初发现,现阶段环氧氯丙烷主要以氯丙烯为原料进行生产[8]。
图1 环氧氯丙烷结构式Fig.1 The structural formula of epichlorohydrin
环氧氯丙烷为手性化合物,分子中含有一个不对称碳原子,存在两种立体异构体。环氧氯丙烷微溶于水,除了甘油、石油系烃外,可混溶于醇、醚、四氯化碳、苯等多种有机溶剂。环氧氯丙烷分子中含有两个活泼的原子,环氧乙烷和氯原子在适宜条件下可与多种物质反应,生成种类繁多的衍生物。此外环氧氯丙烷本身也可发生均聚反应或与其他物质发生共聚反应,制备多种功能型高分子化合物[9]。
近年来,相关研究工作者开发了多种分析检测环氧氯丙烷的方法,主要包括气相色谱法、气相色谱串联质谱法、气相色谱-电子捕获检测器法等,并对其在食品、药品、表面相活性剂、水工业、土壤、聚合物、织物整理剂等领域的分析检测进行了研究,获得了良好的分析检测效果。环氧氯丙烷的检测应用领域-分析方法网络图如图2所示。
图2 环氧氯丙烷的应用领域-分析方法网络图Fig.2 The network diagram of application field-analysis method of epichlorohydrin
左卡尼汀(左旋肉毒碱,L-carnitine)是食物的重要组成成分,广泛存在于自然界中,被认为是类维生素的营养素。左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质,能促进脂类代谢,是心肌细胞的主要能量来源[10]。王淋等[11]采用气相色谱-质谱联用技术成功测定左卡尼汀中S-环氧氯丙烷的含量。实验优选Agilent HP-5 ms 毛细管柱作色谱柱,程序升温,进样口温度200 ℃。实验表明空白溶剂与左卡尼汀均不干扰S-环氧氯丙烷的检测,线性关系良好(r= 0.996),S-环氧氯丙烷平均回收率均大于100.0%,RSD 均小于8.6%(n= 3)。该检测方法便捷灵敏,稳定性好。
朱作为等[12]开发了气相色谱-串联质谱(Gas Chromatography Tandem Mass Spectrometry,GC-MS)分析检测白酒中环氧氯丙烷的含量。样品前处理:白酒中的环氧氯丙烷经过二氯甲烷萃取、浓缩和高弹石英毛细管柱分离,结果表明:相对标准偏差(Relative Standard Deviation,RSD)<10%,加标回收率为75.5%~89.0%,最低检出限为1.0 μg/L。该方法灵敏度高、准确性好、可快速便捷地分析检测白酒中环氧氯丙烷,对白酒添加人工合成甘油的辅助判定具有参考价值。
陆伟等[13]成功建立顶空-气相色谱-质谱联用法同时测定食品包装纸中环氧乙烷、环氧丙烷、环氧氯丙烷和二氧六环残留量的分析方法。实验表明4种分析物的标准工作曲线线性相关系数均大于0.999,方法定量限分别为0.46 μg/g、0.45 μg/g、0.83 μg/g 和1.56 μg/g。
环氧氯丙烷在医药工业中应用十分活跃,广泛应用于药物制备过程中原料、中间体、反应溶剂等各个环节,对药品制备发挥着重要作用。药品中环氧氯丙烷的分析检测尤为重要,再者因其特殊的结构,环氧氯丙烷被列为药品中的遗传毒性杂质,药品中残留量过多时存在较大的安全隐患,会降低药品的治疗效果、为患者带来潜在的致癌风险[14-15]。因此,开发适宜的方法定量定性分析检测环氧氯丙烷,对药品质量的控制至关重要,为“质量源于设计”的药品开发理念提供可靠保障。
碳酸司维拉姆片(Sevelamer carbonate tablet)适用于控制正在接受透析治疗的慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)成人患者的高磷血症(Hyperphosphatemia)。其主要活性成分为碳酸司维拉姆,属于一种不被人体吸收的聚合物,可通过结合胃肠道中的磷,降低其吸收,达到降低血磷浓度的效果[16]。薛维丽等[17]建立了气相色谱-质谱联用法测定碳酸司维拉姆中环氧氯丙烷残留量的方法。实验优选DB-17MS 毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25 μm),进样口温度为200 ℃,离子源温度为230 ℃,MS 四极杆温度为150 ℃,载气为氦气,程序升温,分流比为10∶1。结果表明:在0.087~0.260 μg/mL 内环氧氯丙烷浓度与峰面积线性关系良好,定量限为0.045 μg/mL,检测限为0.017 μg/mL,平均加样回收率为98.4%。该分析方法简便灵敏、专属性强,可满足碳酸司维拉姆原料药的质量控制。
奥硝唑(Ornidazole)属于5-硝基咪唑类抗生素,化学名称为:1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑,用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病[18]。临床应用广泛,疗效确切。奥硝唑原料药外观性状为白色至微黄色结晶性粉末,无臭,遇光色渐变黄。王发等[19]建立了一种奥硝唑原料药中有机溶剂残留量的顶空毛细管气相色谱检测方法。优选Agilent DB-624 毛细管气相色谱柱(30 m×0.32 mm×0.18 μm),FID 检测器,进样口温度150 ℃,检测器温度250 ℃,程序升温,顶空进样。实验结果:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和环氧氯丙烷均具备良好的线性关系,分离度均在2.0 以上,RSD 在1.4%~3.3%之间。该检测方法简便高效、安全可靠,对分析检测奥硝唑原料药中的残留溶剂具有借鉴意义。
盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)属于为非选择性β-受体阻断药,临床主要用于治疗多种原因所致的心律失常,同时对食管胃底静脉曲张再出血具有预防效果[20]。张佳莉等[21]建立了毛细管气相色谱法测定盐酸普萘洛尔原料药中多种溶剂残留量的方法。实验优选Wonda Cap-1 毛细管柱为色谱柱,氢火焰离子化检测器,程序升温,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂。检测结果表明:乙醇、异丙胺、环氧氯丙烷、三乙胺和二甲苯均分离度和线性关系良好,精密度RSD ≤4.07%。该检测方法简便、精确,对盐酸普萘洛尔原料药中有机溶剂残留量的测定具有参考价值。
阿替洛尔(Atenolol)是一种选择性β1 肾上腺素受体阻滞药,临床可用于窦性心动过速及早搏、也可用于高血压、心绞痛及青光眼等疾病的治疗[22]。江茹等[23]开发了气相色谱-质谱联用分析法测定阿替洛尔原料药中遗传毒性物质环氧氯丙烷的含量。优选DB-624UI 为色谱柱,程序升温,选择离子监测模式。测试结果表明:空白溶剂对检测环氧氯丙烷不产生干扰,线性关系良好,加样回收率为98.0%,RSD 为1%(n= 9),最低检测限为0.0177 μg/mL。该检测方法灵敏度好、专属性强,可对阿替洛尔原料药中遗传毒性杂质的检测与控制提供指导。
甘磷酸胆碱(Choline Alfoscerate)属于一种天然豆类植物脂肪酸,能治疗包括阿尔茨海默氏症的年老性认知衰退[24]。张伟奇等[25]采用气相色谱-质谱联用分析法测定了原料药甘磷酸胆碱中环氧氯丙烷、缩水甘油、以及3-氯-1,2-丙二醇三种遗传毒性杂质的含量。实验选择ZB-WAXplusTM 为色谱柱,电子轰击源作为离子源。测试结果表明:环氧氯丙烷、缩水甘油和3-氯-1,2-丙二醇三种化合物在检测质量浓度范围内线性关系良好,检测限别分为19.91 μg/mL、115.27 μg/mL、10.59 μg/mL;精密度、重复性和稳定性试验的RSD 均小于10%。并将该检测方法应用于4 批甘磷酸胆碱原料药的分析检测,均未检出上述三种化合物杂质。
出血后如何止血一直困扰着人类,我国古代使用金疮药、金不焕等中草药来止血。随着科学技术的进步及临床医学的大力发展,愈来愈多的医用止血材料应运而生。医用止血材料主要包括:止血海绵、止血纳米纤维膜、止血水凝胶、止血微球以及止血组织粘合剂等材料[26]。朱小敏等[27]基于环氧氯丙烷作为交联剂,研发了一种医用止血材料羧甲基交联淀粉止血颗粒,并建立了环氧氯丙烷残留量的顶空气相色谱测定方法。实验选用Agilent DB-624(30 m×530 μm×3.0 μm)毛细管色谱柱,程序升温,检测器温度为250 ℃,载气为氮气。实验结果:精密度相对标准偏差为1.22%,环氧氯丙烷的浓度为0.84~6.72 μg/mL,线性关系良好,相关系数为0.999 7。该方法安全可靠,灵敏度高。
微孔多聚糖止血粉是一种亲水性分子筛,可迅速吸收血液中的水分,将血小板、红细胞和血浆蛋白等血液中有形成分聚集在颗粒表面上,形成凝胶状混合物,从而增强自然止血过程,同时提供屏障以防止更多失血,缩短凝血时间[28]。徐小慧等[29]建立了一种极限浸提法测定微孔多聚糖中环氧氯丙烷残留。较优的工艺参数为:二氯甲烷作浸提溶剂,浸提时间为30 min,浸提溶剂体积为3.0 mL。结果表明线性方程A= 1 162C+ 24.5,r= 0.999 3,检出限0.1 μg/mL,RSD = 4.7%(n= 10)。该检测方法简单、可靠,具备低检出限和高回收率。
余沛芝等[30]开发了一种水中环氧氯丙烷含量的固相微萃取(Solid phase microextraction,SPME)-气相色谱串联质谱(GC-MS)的检测方法。在该实验条件下,测试样品的曲线范围0.15 μg/L,线性相关系数0.999 8,检出限为0.002 μg/L。并将该检测技术应用于国标限量浓度点0.4 μg/L 的8 次重复检测,相对偏差为3.04%。对苏州市某自来水公司的出厂水、水源水进行低、中、高3 种浓度(0.4 μg/L、2 μg/L、4 μg/L)加标回收试验,结果表明回收率为74.27%~105.2%,稳定性良好,可以满足上述检测要求。孙筱萍等[31]采用固相萃取-气相色谱质谱法分析体系对生活饮用水中环氧氯丙烷进行了分析检测。实验选用大体积固相萃取仪结合SIM 扫描模式,结果表明:环氧氯丙烷的线性范围为0~10 μg,相关系数为0.991 7,加标回收率为91.7%~94.7%。该分析方法便捷迅速、灵敏度高,适合日常生活饮用水及水源水样品中环氧氯丙烷的测定。
叶艳霞等[32]则建立了液液萃取(Liquid liquid extraction)-气相色谱法测定水中环氧氯丙烷的方法。实验结果表明:环氧氯丙烷线性相关性良好,最低检出限为0.01 μg/L,样品的加标回收率在93.7%~104.4%。方法操作简单、精密度好。赵丽等[33]选用DB-624 毛细管色谱柱分离,采用选择离子模式检测,通过内标法进行饮用水中痕量环氧氯丙烷的测定。结果显示饮用水中环氧氯丙烷在0.02~2.00 μg/L 线性良好,相关系数为0.999 6,检出限为0.01 μg/L,RSD 为2.17%~6.59%。该检测方法自动化程度高、灵敏度高、且重现性好。韩志宇等[34]开发了大体积吹扫捕集-气相色谱-三重四级杆质谱联用技术测定饮用水中痕量环氧氯丙烷的方法。实验优选DB-VRX(30 m×0.25 mm×1.40 μm)色谱柱,程序升温,外标法定量。结果表明:在0.04~0.8 μg/ L范围内线性良好,相关系数(r)> 0.999 8,方法检出限0.008 μg/L,定量限0.02 μg/L。刘炜等[35]建立了吹扫捕集/气相色谱质谱检测水质57 种挥发性有机物的分析方法。实验表明:化合物的灵敏度和吹扫温度及盐浓度呈正相关,将样品pH 调至中性或酸性较为适宜。
何苗等[36]建立了一种静态顶空气相色谱法测定地表水中的环氧氯丙烷的方法。优化实验表明:环氧氯丙烷的线性相关系数为0.999 7,加标回收率为72.4%~119.4%,相对标准偏差为5.67%~21.56%,方法检出限为3.3 μg/L。该检测方法便捷、准确、可靠。
织物的环氧整理是指采用环氧整理剂对织物整理加工的制造工艺。环氧整理剂应用较广的是以乙二醇和环氧氯丙烷为起始原料所制备,易溶于水。处理后的织物可保持原有手感、光泽基础上,提高其刷洗牢度、柔软、蓬松性能[37-38]。
乙二醇二缩水甘油醚是微黄色或无色透明液体,通常与双酚A 型环氧树脂混合应用于低黏度复合物、树脂改性剂、和织物处理剂等[39-40]。姚建磊等[41]采用气相色谱-质谱法测定了乙二醇二缩水甘油醚中环氧氯丙烷的残留量。实验优选HP-5MS 毛细管柱、载气程序升流、柱程序升温,经气相色谱分离。实验结果:环氧氯丙烷与其峰面积呈良好的线性关系,检测下限为4.21 mg/L,相对标准偏差为0.51%(n= 8)。
烷基糖苷(Alkyl Polyglycoside,APG)是指利用葡萄糖和脂肪醇合成的烷基糖苷,通常指复杂糖苷化合物中糖单元大于等于2 的糖苷。烷基糖苷是极具优势的可再生绿色非离子型表面活性剂(Non-ionic Surface Active Agent),可构筑多种功能型衍生物,具备烷基糖苷优异性能的基础上,解决了烷基糖苷难溶于水、抗硬水性差等缺点[42-43]。樊伟等[44]开发了一种气相色谱仪测定烷基糖苷磺酸盐中间体中环氧氯丙烷的质量浓度的检测方法。实验优选二氯甲烷对环氧氯丙烷进行萃取,采用HP-5 气相色谱柱进行分离,FID 检测器检测,外标法定量。结果表明:环氧氯丙烷质量浓度为14.7~147.0 μg/mL 具有良好的线性关系,相关系数为0.999 8,定量限为2.6 μg/mL,加标回收率为92.7%~106.2%。
王翔等[45]开发了一种基于气相色谱-电子捕获检测器法测定工作场所空气中环氧氯丙烷的分析方法。首先采用活性炭管收集空气中环氧氯丙烷,经丙酮解吸后测定。实验结果:环氧氯丙烷在1.050 μg/ mL 范围内线性良好,r= 0.999 7,方法检出限为0.012 μg/ ml,回收率为88.1%。该检测技术可有效去除共存烷烃类对环氧氯丙烷测定时的干扰,灵敏度高。
戎伟丰等[46]开发了一种新型固体吸附剂管用于采集工作场所空气中环氧乙烷、环氧丙烷和环氧氯丙烷及其配套的检测方法。实验优选体积比为5%甲醇-二氯甲烷混合解吸液、气相色谱氢火焰离子化检测器进行检测分析。实验结果:三种化合物的线性关系良好,相关系数为0.999 95~0.999 97。样品在4 ℃冰箱中可保存27 天以上。该研究表明新型全碳气凝胶固体吸附剂管及其配套的测定方法适用性好、安全稳定。
工业生产过程中会有大量的有害气体排放到大气中,比如石油化工、冶金、印刷、塑料、制药等行业排放出来的含有大量酸气(如氯化氢、硫酸、硫化氢等),有机废气(如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、环氧氯丙烷等)和有机胺类碱性气体,是导致城市空气污染的主要物质来源[47-48]。
宋晓娟等[49]开发了一种基于气袋采样-液氮低温浓缩-气质联用测定污染源废气中环氧氯丙烷的分析方法。优化后的方法在环氧氯丙烷质量浓度10 500 μg/m3范围内线性关系良好,相关系数>0.999,加标回收率为72.1%~85.7%,相对标准偏差<5%,检出限为4.37 μg/m3。该分析方法安全可靠,可达到废气中环氧氯丙烷监测的要求。
张杰等[50]开发了一种顶空/气相色谱质谱法测定土壤中环氧氯丙烷的方法。结果表明:实验室A(B)低、高浓度样品的加标回收率分别为82%(90%)、80%(84%),RSD 分别为6.6%(8.8%)、2.2%(3.2%),检测结果均符合相关检测质量标准。该检测技术重复性好,方法检出限精密度和准确度符合验证要求,适用于土壤的环氧氯丙烷的分析与测定。
选择市场供应充足的环氧氯丙烷与氧硫化碳共聚可以得到含硫和氯原子的高分子,为氧硫化碳和环氧氯丙烷的高附加值产品开发提供新选项[51]。环氧氯丙烷也可以和二甲胺与聚乙烯亚胺作交联剂进行制备高阳离子粘土稳定剂[52]。
刘侠等[53]选择废弃桃核壳为原料,经环氧氯丙烷、乙二胺改性后制备了一种新型生物吸附剂改性桃核壳。实验较优的合成工艺为:65 ℃反应2 h,70 ℃烘干至恒重即可。研究表明改性桃核壳对刚果红具有良好的吸附性能,吸附符合准二级动力学方程。该技术有望在新型染料废水处理用生物吸附剂方面取得良好的应用前景。
环氧氯丙烷是近年来应用广泛的医药化工原料与中间体。同时,其在表面活性剂、水工业、土壤、聚合物、织物整理剂、有机合成等领域应用良好,相关工作者相继开发了气相色谱法、气相色谱串联质谱法、气相色谱-电子捕获检测器法、气袋采样-液氮低温浓缩-气质联用等适宜的分析检测方法,促进了环氧氯丙烷在众多领域中的分析检测能力,推动了其分析检测技术的发展。
随着检测样品的复杂度、多样性不断提高,促使相关工作者开发更加快速、准确、高效的检测技术是未来检测环氧氯丙烷的研究方向,今后的工作可着重于以下几个方面:(1)医药领域应着重提高原料药中环氧氯丙烷溶剂的检测限度、药用辅料中环氧氯丙烷的残留分析、药品中环氧氯丙烷和其余有机溶剂同时测定的检测能力三方面的分析检测工作,严格控制遗传毒性杂质的含量,以符合药品质量的严格要求;(2)食品、织物整理剂、聚合物、水工业等领域中,应重点开发适用于特定环境中的环氧氯丙烷及其衍生物的色谱柱,确保检测过程的重现性、良好的稳定性,以满足复杂样品的分析检测要求;(3)优化现有检测技术、同时开发多种检测手段联合应用的分析技术,在发挥各自优势性的基础上扩大检测范围,实现更加灵敏、快速、稳定的检测目的;(4)应关注环氧氯丙烷的新应用领域,及时开发适合新领域的分析检测基质范围、提高检测灵敏度;(5)积极借鉴国家有关环氧氯丙烷分析检测的药典规定与行业标准,促进环氧氯丙烷分析检测的时效性、可靠性,以保障环氧氯丙烷分析技术的发展。期待环氧氯丙烷的分析检测技术获得更大的发展。