银屑病的诊疗进展

张宇

【摘要】银屑病是一种常见的免疫介导的炎症性皮肤病，该疾病具有不同的患病率，取决于种族和地理分布。在寻常型银屑病中，斑块通常对称分布，表明与神经系统有关。免疫系统发出错误信号后会出现皮肤病变，增加角质形成细胞的有丝分裂率，导致角质化不完全和角质层粘附不良。银屑病会影响整体健康，因为它与许多其他合并症有关，例如银屑病关节炎、炎症性肠病、高血压、致动脉粥样硬化的血脂异常、糖尿病等。受影响的患者也可能患有抑郁症和焦虑症。因此，必须考虑心理后果。这种皮肤病被认为是 T 淋巴细胞介导的自身免疫性皮肤病。它是由各种皮肤细胞变化引起的，包括表皮角质形成细胞增生、T 淋巴细胞浸润、血管增生、中性粒细胞的存在以及受感染皮肤中其他形式的白细胞，确切的病因尚未完全了解，对银屑病的治疗目前主要分为外用药物、系统用药与生物制剂，随着越来越多中重度银屑病对传统治疗耐受，银屑病的治疗步入了生物制剂的时代。

【关键词】银屑病;银屑病共病;生物制剂

银屑病是一种常见的免疫介导的炎症性皮肤病，其特征是界限清楚的鳞状凸起斑块。该疾病具有不同的患病率，取决于种族和地理分布。根据疾病的发作，斑块、红皮病、脓疱、反向和滴状银屑病是银屑病的不同亚型。斑块状银屑病，也称为寻常型银屑病，是最常见的临床亚型，影响约90%的患者。病变是界限清楚的丘疹鳞状鳞屑，其特征是局灶性形成红斑、隆起的斑块，这些斑块不断脱落源自皮肤上皮细胞过度生长的鳞屑。导致发红的浅表血管的生长和扩张以及表皮的增生解释了这种慢性疾病的临床特征。

1.银屑病临床特点

银屑病通常影响皮肤，但也可能影响关节，并与许多疾病有关。炎症不仅限于银屑病皮肤，而且已经被证明会影响不同的器官系统。因此，已经假定银屑病是一个系统的实体，而不是一个单独的皮肤病。与对照组相比，银屑病患者表现出高脂血症、高血压、冠状动脉疾病、2型糖尿病和体重指数升高。代谢综合征在单一患者中包括上述情况，在银屑病患者中发病率是其他患者的两倍。与对照组相比，银屑病患者冠状斑块的发生率是对照组的两倍。几项大型研究表明，糖尿病和心血管疾病的高发与银屑病的严重程度相关。关于银屑病作为独立心血管危险因素的作用，存在不同的观点;然而，集体证据支持银屑病单独增加心肌梗死、中风和心血管疾病（CVD）死亡的风险。此外，研究发现轻度银屑病患者的风险也较低。银屑病除了增加心臟代谢疾病的风险外，还与胃肠道和慢性肾脏疾病的较高患病率有关。银屑病和炎症性肠病之间共享的易感位点支持这种相关性，特别是在克罗恩病方面。有报道称，轻度肝病与影像学研究相关。银屑病可能是慢性肾病和终末期肾病的一个危险因素，与传统危险因素（人口统计学、心血管或药物相关）无关。综上所述，导致银屑病作为一种全身性疾病的不同因素可以对患者的生活质量和疾病负担产生显著影响。银屑病对心理生活质量的损害堪比癌症、心肌梗死和抑郁症。除了上述相关疾病外，疾病的高负担被认为是由于该疾病的症状，包括疼痛、瘙痒和出血。由于银屑病对社会福祉和治疗的影响，银屑病对心理和心理健康的影响目前是一个重要的考虑因素。银屑病患者抑郁、焦虑和自杀意念的发生率增加。

2.发病机制

银屑病的标志是持续的炎症，导致不受控制的角质形成细胞增殖和功能障碍分化。银屑病斑块的组织学表现为棘层增生（表皮增生），覆盖由真皮树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞组成的炎性浸润。新生血管的形成也是一个显著特征。斑块型银屑病和其他临床变异的炎症通路有重叠，但也显示出离散的差异，这解释了不同的表型和治疗结果。先天性和适应性皮肤免疫反应的紊乱是银屑病炎症发生和持续的原因。在一些患者中，由内源性危险信号和细胞因子驱动的先天免疫系统的激活与自身炎症持续共存，而在另一些患者中，T细胞驱动的自身免疫反应共存。因此，银屑病在（自身）炎症背景上显示出自身免疫疾病的特征，这两种机制相互重叠，甚至相互增强。银屑病的主要临床表现是在皮肤的最外层，这是由角质形成细胞。然而，银屑病斑块的发展并不局限于表皮层的炎症，而是由角化细胞与跨越皮肤真皮层的许多不同类型的细胞（先天和适应性免疫细胞，血管系统）相互作用形成的。银屑病的发病机制可以被定义为可能由创伤（Koebner现象）、感染或药物触发的起始阶段和以慢性临床进展为特征的维持阶段。

通过独特的T细胞亚群激活适应性免疫反应，驱动银屑病炎症维持期。Th17细胞因子IL-17、IL-21、IL-22激活表皮角质形成细胞增殖。炎症环境通过TNF-α、IL-17和IFN-γ激活角质形成细胞增殖。角质形成细胞也被LL37和DNA激活，并大大增加I型IFN[57]的产生。此外，它们通过细胞因子（IL-1、IL-6和TNF-α）、趋化因子和AMP分泌积极参与炎症级联反应。细胞产生，是炎症反应的重要调节因子。迄今为止，银屑病临床相关信号转导主要由IL-17A和IL-17F介导;两者通过同一受体发挥作用，但效力不同。IL-17A的作用强于IL-17F，IL-17A/IL-17F异源二聚体具有中间作用。IL-17A与由两个IL-17RA亚基和一个IL-17RC亚基组成的三聚体受体复合物结合，导致ACT1接合蛋白的招募。ACT1与IL-17受体复合物的相互作用导致一系列细胞内激酶的激活，包括：细胞外信号调节激酶（ERK）、p38MAPK、TGF-beta-activatedKinase1（TAK1）、I-kappaB激酶（IKK）、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）。这些激酶使NFκB，AP-1和C/EBP转录的促炎细胞因子，趋化因子和抗菌肽。Th1和Th2细胞因子通过Januskinase（JAK）-STAT信号通路发挥作用，而Th17细胞因子的作用则由ACT1和NFκB介导。或者，γδT细胞能够独立于IL-23刺激而产生IL-17A。针对TNFα、IL-23、IL-17和JAK/STAT等信号通路的药物在斑块型银屑病的临床治疗中是有效的。然而，不同的炎症途径可能对不同的银屑病变异体有效。

3.银屑病的治疗

银屑病是一种慢性复发性疾病，通常需要长期治疗。银屑病治疗的选择取决于疾病的严重程度、合并症和获得卫生保健的机会。银屑病患者通常根据皮损的临床严重程度、受影响体表面积的百分比和患者的生活质量分为轻、中、重度银屑病两类。临床疾病的嚴重程度和对治疗的反应可以通过许多不同的分数来分级。PASI评分已广泛应用于临床试验，特别是那些与生物药物开发有关的试验，并将在本文中使用。轻度至中度银屑病可采用糖皮质激素、维生素D类似物和光疗的联合局部治疗。中度至重度银屑病通常需要全身治疗。并存病的存在，如银屑病关节炎也是高度相关的治疗选择。最近的一项研究表明，斑块型银屑病患者HLA-Cw*0602纯合性可能预示着扁桃体切除术的良好预后。迄今为止，一项单一的随机对照临床试验表明，扁桃体切除术在2年的随访时间内显著改善了斑块型银屑病患者的病情。此外，对同一队列进行评估，以评估扁桃体切除术后临床改善对生活质量的影响。该研究报告了与健康相关的生活质量改善了50%，银屑病引起的压力平均改善了59%。87%的患者认为扁桃体切除术是值得的。

在过去的几年里，银屑病治疗的加速发展已经产生了先进的靶向生物药物。甲氨蝶呤（MTX）、环孢素A和类维生素A是银屑病的传统全身治疗选择。除甲氨蝶呤外，前者均为口服药物，甲氨蝶呤也可用于皮下给药。本文将对它们进行简要讨论。本节最后概述了富马酸二甲酯和premilast，这两种已被批准用于治疗银屑病的新药。MTX是一种叶酸类似物，通过阻断胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成来抑制DNA合成。初始推荐剂量为7.5-10mg/周，可增加至最高25mg/周。尽管有潜在的副作用和致畸毒性，但它仍然是一种经常使用的具有成本效益的一线药物，密切监测肝功能和全血计数使长期给药可行。环孢素是一种抑制T细胞的免疫抑制剂，属于钙调磷酸酶抑制剂组。环孢素在银屑病中是一种有效的缓解诱导剂，并可作为维持治疗长达两年。高血压、肾毒性和非黑色素瘤皮肤癌是显著的潜在副作用。肾毒性与治疗时间和剂量有关。环孢霉素是一种短期的间歇疗法。剂量为每公斤体重2.5～5.0毫克，持续10～16周。建议逐渐减少用药以防止复发。类维生素a是天然或合成的与维生素a相关的分子。阿维黄素是用于治疗银屑病的类维生素a。它通过核受体影响转录过程，使角质形成细胞增殖和分化正常化。阿普斯特是磷酸二酯酶-4抑制剂，可抑制第二信使cAMP的水解。这导致促炎细胞因子TNF-α、IFN0γ和IL-12表达减少，IL-10水平升高。阿普斯特被证明对角化细胞、成纤维细胞和内皮细胞有广泛的抗炎作用。

传统的全身用药均为免疫调节剂，除阿普斯特外，其常见副作用主要累及肾脏和肝脏，需要密切的临床监测。甲氨蝶呤和环孢素是被列入世界卫生组织基本药物标准清单的唯一系统性银屑病治疗药物，尽管前者用于关节疾病适应症，后者用于免疫抑制。

在银屑病治疗方面，生物制剂一词目前的使用是指包括单克隆抗体和受体融合蛋白在内的复杂工程分子。生物制剂不同于上述全身疗法，它们针对特定的炎症途径，并以不同的按周期皮下（s.c）（或静脉注射，即英夫利昔单抗）给药。目前，生物制剂针对两个在银屑病斑块的发展和慢性中至关重要的途径：IL-23/Th17轴和TNF-α-信号通路。

TNF-α抑制剂已经使用了十多年。它们被认为是第一代生物制剂，对斑块型银屑病和银屑病关节炎有效。TNF-α抑制剂仍是银屑病临床研究中评价药物疗效的标准。目前这类药物有四种：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗。TNF-α抑制剂之后，首个被批准用于寻常型银屑病的生物制剂是乌司奴单抗，这是一种针对IL-12/23p40的单克隆抗体。目前已有3种针对IL-17的人单克隆抗体。司库奇尤单抗和依奇珠单抗阻断IL-17A;而布罗达单抗是针对IL-17受体a的，他们的应用范围主要是中、重度斑块状银屑病。在使用生物制剂治疗前需要进行筛查及治疗过程中的安全性监测指标。主要包括：（1）血常规、肝肾功能、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、结核菌素试验或结核感染T细胞检测（T-Spot）或结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测以及胸部X线或CT等;（2）有高危险因素者需筛查人类免疫缺陷病毒;（3）育龄期女性需筛查尿妊娠试验;（4）拟用TNF-α抑制剂者筛查抗核抗体，同时评估患者有无心功能不全等情况;（5）拟用IL-17A抑制剂者筛查有无系统性真菌感染、炎症性肠病，并关注以上疾病相关家族史情况。

展望

银屑病是一种复杂的多因素疾病，各种新的治疗方法已出现在过去的几年。尽管靶向治疗方法不断改进，但银屑病仍是一种可治疗但迄今尚未治愈的疾病。靶向治疗对IL-23和IL-17的抑制具有较高的临床疗效，这些治疗方法在停药后可显示出一定程度的持久抗银屑病作用。银屑病是目前最容易理解和治疗的偏向th17的慢性炎症性疾病。在使用有效的治疗方法使大多数患者获得良好的临床反应后，银屑病患者对最佳药物的分层和确保我们治疗的可持续性是需要解决的主要任务，而且银屑病妊娠患者的临床用药仍是一个迫在眉睫的难题。另外我们需要关注银屑病共病的治疗，在银屑病伴随的代谢变化方面，需要进一步研究。

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