右美托咪定对扁桃体腺样体切除术后儿童全麻苏醒期躁动和谵妄的影响

姚汉青 刘林 钱兴华 胡惠静 夏丰

近年来，由于等离子汽化电切技术和麻醉技术的发展，接受全麻下扁桃体腺样体等离子汽化电切术的学龄儿童越来越多。然而，苏醒期躁动（emergence agitation,EA）和苏醒期谵妄（emergence delirium,ED）对麻醉医师仍然具有挑战性。EA是一种精神状态，在这种状态下，患者的意识和行为之间缺乏联系，其特征是兴奋、易怒、定向障碍和不当行为。相反，ED是一种短暂的意识障碍，其特征包括患者对周围环境的注意力改变，对刺激的敏感性增高等一系列行为，可能会因躁动、幻觉和思绪不连贯而复杂化[1]。EA和ED通常是短暂的，但对家长和医护人员来说都很痛苦。在某些情况下，患儿可能因自残而需要约束[1]。EA和ED的发生率取决于所使用的麻醉药类型[2]。右美托咪定是一种新型、高选择性α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂，是广泛用于成人麻醉和ICU的镇静剂。有研究表明，右美托咪定对儿童是安全的[3-5]，它具有催眠、镇痛、镇静和抗焦虑的作用[6]，已被证明可以维持患者术中血流动力学指标的稳定，减轻其对刺激的反应，并减少其他麻醉药的消耗量[7]。本研究将右美托咪定用于全麻下行扁桃体腺样体等离子汽化电切术的儿童，探讨其在预防术后发生EA和ED的安全性和有效性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2020年7月至2021年8月嘉兴市妇幼保健院全麻下行扁桃体腺样体等离子汽化电切术的患儿100例，其中男71例，女29例。纳入标准：（1）美国麻醉医师学会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级；（2）术前诊断为睡眠呼吸暂停综合征；（3）年龄3～8岁；（4）体重13～30 kg；（5）由同一位医师进行手术。排除标准：（1）术前1周有呼吸道感染史；（2）术前肝肾功能障碍；（3）任何可能增加麻醉风险和麻醉药剂量的先天性畸形或获得性疾病（但不限于先天性心脏病、肾盂积水、营养不良等）；（4）精神异常；（5）长期使用镇静或镇痛药物。按随机数字表法分为4组，即静脉注射右美托咪定 0.25 μg/kg的 D1 组、0.5 μg/kg的 D2 组、1.0 μg/kg的D3组和0.9%氯化钠注射液的对照组，每组25例；其中对照组1例、D1组2例因为数据丢失原因排除。4组患儿性别、年龄、体重和手术时间的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患儿家长均签署知情同意书。

表1 4组患儿基本特征的比较

1.2 方法 患儿在家长的陪同下，于手术前1天下午入住病房。术前禁食6 h，禁饮2 h，并开放静脉通道，以降低全麻时出现反流和误吸的风险。

所有麻醉均由同一位主治麻醉医师操作，使用咪达唑仑 0.1 mg/kg、舒芬太尼 0.25 μg/kg、异泊酚3 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg进行麻醉诱导。麻醉医师根据麻醉深度和Ramsay镇静评分（Ⅰ级：不安静、烦躁；Ⅱ级：安静、合作；Ⅲ级：嗜睡，能听从指令；Ⅳ级：睡眠状态，但可唤醒，Ⅴ级：睡眠状态，对较强刺激才有反应，反应迟钝；Ⅵ级：深睡状态，呼唤不醒）达到Ⅵ级后立刻在可视喉镜下进行气管插管，接麻醉机进行机械通气[德尔格医疗设备（上海）有限公司，型号：Perseus A500]，气道压力设置:压力 9～18 cmH2O，呼吸频率18～25次/min，呼吸比1.0∶1.5～2.0，呼气末二氧化碳分压（end-tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2）为35～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

术中吸入3%七氟烷维持麻醉。使用对乙酰氨基酚栓7 mg/kg塞肛进行术后镇痛。治疗用的右美托咪定（江苏扬子江医药公司，规格：200 μg/2 ml，批号：20061531）或0.9%氯化钠注射液均由主治麻醉医师按公斤体重使用0.9%氯化钠注射液进行同等体积稀释至20 ml，于麻醉诱导气管插管后、手术开始前10 min内微泵给药。

常规监测患儿心电图、外周血氧饱和度（peripheral oxyhemoglobin saturation,SpO2）、平均动脉压（mean arterial pressures,MAP）、PETCO2。术中给予乳酸钠林格溶液10 ml/（kg·h）维持液体。以麻醉诱导前后和气管插管前的心率（heart rate,HR）和MAP作为基线值，并控制在30%的变化范围内。通过调节七氟烷浓度，使七氟烷浓度/最小肺泡浓度维持在0.6～1.5。

手术结束后3～5 min停药，当患儿恢复自主呼吸和PETCO2≤45 mmHg时，在手术室拔除气管导管，并将患儿转移至麻醉后监护病房（postanesthesia care unit,PACU）。所有患儿转移至PACU的时间均＜1 min。

1.3 观察指标 主要观察指标：术后2 h EA和ED的发生率。由同一位对分组不知情的PACU医师使用五分量表对EA和ED进行评估，具体评分标准见表2[8-9]。每5 min评估1次EA和ED的发生情况，5 min后如果分值≥3分，说明患儿出现了EA，如果分值≥4分，说明患儿出现了ED[10]。次要观察指标：由同一位对分组不知情的PACU医师依据儿童和婴儿术后疼痛量表（children's and infants'postoperative pain scale,CHIPPS）评估患儿术后2 h镇痛效果，具体评分标准见表3[11]。术后总评分0～3分，表示无痛状态，评分≥4分表明需要使用镇痛药物。记录静脉注射右美托咪定或0.9%氯化钠注射液之前（T1）、手术开始（T2）、充分吸氧（T3）、手术结束（T4）、摘除气管导管后（T5）、转移到PACU 后（T6）、从 PACU 转出（T7）等时点的 HR、MAP，以及术中七氟烷消耗量、手术时间、麻醉结束到气管导管移除之间的时间（TE）、主动睁眼时间（TA）、PACU停留时间（TP）。记录有无麻醉不良反应，如喉痉挛、呼吸抑制、心律失常和呕吐等。如果发生EA时静脉注射咪达唑仑0.05～0.1 mg/kg，若症状未缓解，给予舒芬太尼0.1 μg/kg静脉注射。当苏醒评分≥4分[12]（或者改良Aldrete评分≥9分[13]）患儿将从PACU转送至普通病房。

表2 五分量表

表3 儿童和婴儿术后疼痛量表

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni检验；不同时点的比较采用重复测量方差分析。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用 Kruskal-Wallis H检验和Mann-Whitney U检验。计数资料以频率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组 患儿TE、TA、TP的比较 与对照组比较，D2组、D3组TE、TA、TP均明显延长，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。D1组与对照组比较差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表4。

表4 4组患儿TE、TA、TP的比较（min）

2.2 4组患儿术后CHIPPS量表评分及EA、ED发生率的比较 D2组和D3组患儿术后CHIPPS量表评分明显低于D1组和对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），而D2组与D3组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。D2组和D3组患儿EA、ED发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。D1组与对照组、D2组与D3组患儿EA、ED发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表5。

表5 4组患儿术后CHIPPS量表评分及EA、ED发生率的比较

2.3 4组 患儿七氟烷消耗量及不良反应发生情况的比较 D2组和D3组术中七氟烷消耗量明显低于对照组和D1组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；D1组与对照组、D2组与D3组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。D1组1例患儿因过早停药引起严重喉痉挛，静脉注射异丙酚在深麻醉状态下应用面罩加压给氧后症状得到缓解，其余各组患儿均未观察到并发症发生，术后24 h随访未见异常，见表6。

表6 4组患儿七氟烷消耗量和不良反应发生情况的比较[例（%）]

2.4 4组 患儿不同时点间血流动力学指标的比较与T1时点比较，D3组MAP在T2时升高，在T3时下降，而D3组HR在T2～T7时点均明显下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。停止右美托咪定输注后，MAP和HR逐渐恢复。D1组、D2组和对照组MAP或HR在T2～T7时点与T1时点的比较差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表7。

表7 4组患儿不同时点间血流动力学指标的比较

3 讨论

本研究结果发现，右美托咪定能降低扁桃体腺样体切除术儿童全麻后EA和ED的发生率。降低术后疼痛，减少全麻七氟烷的消耗量。

EA和ED是一种游离的意识状态，表现为患儿无法安慰、易怒、不妥协或不合作，典型表现为抽搐、哭泣、呻吟或语无伦次[1]。虽然EA和ED是全身麻醉的后遗症，但其发病机制尚不清楚。有研究表明，这些是多种因素协同作用的结果，比如手术类型、麻醉药物的选择、疼痛、儿童的年龄和个性、麻醉持续时间、环境和补救药物[14]。Voepel-Lewis等[15]研究表明，大多数患儿EA发生在拔管后3～45 min。由于本研究的目的并不是研究EA和ED的病因，因此需要更多的研究来确定导致EA和ED的确切发病机制。

已有研究表明，右美托咪定对儿童是安全的[3-5，8，16-19]。有研究显示，虽然扁桃体切除后5 min单次剂量给予右美托咪定0.5 μg/kg[20]或麻醉诱导后静脉注射右美托咪定0.5 μg/（kg·h）的患儿苏醒和拔管时间明显延长，但右美托咪定能显著降低患儿的激动和疼痛评分[21]。另一项研究表明，右美托咪定能减轻苏醒后的EA症状，这一发现值得进一步研究[10]。有荟萃分析显示，右美托咪定可将 EA 风险降低至 0.22（95%CI：0.14～0.33）[1]。虽然有许多研究儿童在手术过程中使用右美托咪定[3-4]，但也有研究也报道了右美托咪定对电刺激和ED的影响[22-23]，结果是相互矛盾。本研究结果发现，在麻醉诱导后10 min内，手术开始前输注右美托咪定0.5 μg/kg和 1.0 μg/kg，可显著降低术后 2 h EA 和ED的发生率。

右美托咪定对EA和ED发生的影响可能是由于右美托咪定在脑干蓝斑的α2AR激动剂作用，通过增强抑制神经元的激活产生镇静、催眠和抗焦虑作用。右美托咪定也能激活脊髓背角的α2AR，减少肽类神经递质（P物质）的释放，产生镇痛作用[24]。右美托咪定是一种中等剂量的镇痛药物[24]，其作用在0.5 μg/kg左右达到平台期，这可能解释了为什么在本研究中D2组和D3组之间ED的发生率和CHIPPS量表评分差异无统计学意义。右美托咪定的内在抗交感神经和镇痛作用可显著抑制手术诱导的应激反应[24]，从而减少七氟烷的术中消耗量，也是减少术后EA发生率的重要因素之一。血流动力学方面，D3组MAP的瞬时升高可能是由于快速输注大剂量右美托咪定诱导外周血管α受体（α1和α2β）刺激引起血管平滑肌收缩所致[25]。然而，关于右美托咪定是否影响清醒时间的研究尚有争议[26-27]，这可能与这些研究中不同的给药途径、剂量和停药时间有关。本研究中，输注≥0.5 μg/kg剂量的右美托咪定可显著增加TE和TA，输注1 μg/kg剂量的右美托咪定可显著增加TP。因此，仍需要进一步随机对照研究来确定右美托咪定的剂量、给药途径和停药时间之间的最佳平衡。

与右美托咪定联合使用的药物也可能影响观察到的效果。事实上，一项荟萃分析显示，在儿童七氟烷或地氟烷麻醉后，异丙酚、氯胺酮、芬太尼和术前镇痛对EA有预防作用[2]。本研究中异丙酚、舒芬太尼、对乙酰氨基酚与右美托咪定联合使用，不能完全排除这些药物影响EA和ED发生的可能性。

本研究仍有一些局限性。第一，样本量相对较小，需要对患儿进行多中心研究。第二，各组间输注右美托咪定的浓度不同，因为需要同等体积的药物稀释使观察者不知情。第三，没有使用任何客观指标来监测麻醉深度。虽然右美托咪定会影响血流动力学指标，但本研究仍然根据血流动力学指标的变化来调整七氟烷浓度维持麻醉深度。最后，ED的评价标准单一、主观，容易产生误差，需要改进。

综上所述，术前应用右美托咪定可显著降低扁桃体腺样体切除术后儿童全麻苏醒期EA、ED的发生率，改善术后疼痛评分，减少全麻七氟烷的消耗量。随着右美托咪定剂量的增加，EA和ED的发生率呈下降趋势，且右美托咪定0.5和1.0 μg/kg的疗效优于 0.25 μg/kg。但是，1.0 μg/kg 剂量治疗时出现了短暂的MAP升高和HR下降，因此临床更倾向于推荐0.5 μg/kg剂量，对血流动力学的影响更小。