来曲唑联合炔雌醇环丙孕酮片治疗多囊卵巢综合征不孕效果及对性激素影响

黄 驰 张稳健 解 敏

湖北省中西医结合医院(武汉，430015)

多囊卵巢综合征(PCOS)由女性生殖系统内分泌和代谢功能异常导致，是导致女性妊娠率低甚至不孕的主要原因[1-2]。PCOS不孕症患者治疗多以促排卵和改善卵泡成熟为主，炔雌醇环丙孕酮片是临床常用药物，可抑制雄激素合成，改善患者内分泌紊乱促进排卵，但单独治疗效果欠佳需联合药物治疗提高疗效[3-4]。来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，可抑制雌激素产生，利于调节机体对激素过度依赖，促进排卵，已广泛用于乳腺癌治疗[5]。本研究观察来曲唑联合炔雌醇环丙孕酮片治疗PCOS不孕症效果，并分析对睾酮(T)、雌二醇(E2)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年4月-2019年4月在本院接受治疗的PCOS不孕症患者99例。纳入标准：①符合诊断标准[6]，极少或者不排卵；卵巢有≥12个卵泡；卵巢体积>10ml；②未接受相关治疗；③男方检查正常；④签署知情同意书。排除标准：①先天免疫性疾病；②神志不清；③合并卵巢肿瘤；④宫腔病变；⑤肝肾功能异常，凝血功能障碍及血液系统病变；⑥依从性较差；⑦对本次药物过敏；⑧高雄激素及高促黄体生成素(LH)。采用随机数表法分为两组。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

两组均给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，0.5g)0.5g/次口服，1天3次；单药组在月经来潮后第5d给予炔雌醇环丙孕酮片(Bayer Weimar GmbH und Co. KG，每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg)1片口服，1天1次，连用21d；联合组在单药组基础上给予来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司，2.5mg)月经第3～7d口服2.5mg，1天1次。连续治疗3个月经周期。两组均随访6个月。

1.3 观察指标

治疗前、治疗3个月经周期后采集两组空腹静脉血，双抗体夹心酶联免疫吸附法测定T、E2、LH、卵泡刺激素(FSH)水平；月经周期第10d，观察记录排卵日子宫内膜厚度、成熟卵泡数、周期排卵率、妊娠率；记录不良反应发生情况。疗效评定：显效，卵巢正常排卵，性激素恢复正常；好转，停药后月经自动来潮，性激素明显改善；无效，临床症状无改善。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

联合组50例，年龄(27.2±2.5)岁(21～35岁)，不孕(3.3±0.3)年(1～6年)，体质指数(23.9±0.4)kg/m2(21～26kg/m2)；单药组49例，年龄(27.4±2.6)岁(22～36岁)，不孕(3.2±0.3)年(1～5.5年)，体质指数(23.9±0.4)kg/m2(21～25kg/m2)。两组基线资料无差异(P>0.05)。

2.2 临床效果

联合组总有效率高于单药组(P<0.05)(表1)。

表1 两组临床效果比较[例(%)]

2.3 性激素水平

治疗前两组血清T、E2、LH及FSH水平无差异，治疗后两组均下降且联合组低于单药组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后性激素水平对比

2.4 促排卵临床指标

治疗后，联合组排卵日子宫内膜厚度(10.35±1.21 mm)、成熟卵泡数(2.89±0.67个)均高于单药组(7.87±1.05 mm、1.56±0.52个)(t=10.883、11.018，均P=0.000)；周期排卵率(44例，88.0%)、妊娠率(37例，74.0%)均高于单药组(34例，69.4%)(24例，49.0%)(χ2=5.129、6.551，P=0.024、0.010)

2.5 不良反应发生情况

联合组发生胃肠道不适1例、乳房胀痛2例，不良反应总发生率6.0%(3/59)；单药组发生胃肠道不适2例、头晕1例、乳房胀痛1例，不良反应总发生率8.2%(4/49)。两组不良反应总发生率无差异(χ2=0.176，P=0.675)。

3 讨论

PCOS可导致患者不孕，患者多以内分泌功能和卵巢排卵功能障碍为特征，会导致患者性激素水平紊乱[7-8]。PCOS不孕症的发病机制较复杂，可能与下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能紊乱有关，影响正常排卵[9]。改善PCOS不孕症患者性激素水平，使患者正常排卵是治疗该病的关键。

炔雌醇环丙孕酮片是临床治疗PCOS不孕症的常用药物，对雄激素受体有拮抗作用，同时具有抗促性腺效应，抑制雄激素对相应靶器官产生的作用，增强抗促性腺效应，对降低雄性激素分泌效果确切，但单独治疗效果不佳，有学者提出联合治疗可提高临床疗效[10-11]。来曲唑通过抑制芳香化酶的合成，可减少雄激素向雌激素转化，降低雌激素水平，增加内源性促性腺激素分泌，促进排卵[12]。有研究显示，来曲唑能降低患者雌激素水平，使卵泡发育后期以及排卵后黄体期产生的雌激素能够作用于体内各个靶器官，为受精卵着床提供合适环境[13]。本研究结果显示，联合治疗的总有效率高于单药治疗，说明联合治疗提高了临床效果，且两组均未发生明显不良反应，说明联合治疗有较高安全性。分析其原因可能是：因为炔雌醇环丙孕酮片能抑制卵巢源性雄激素的产生，促进睾酮的代谢纠正高雄激素血症；来曲唑能促进性腺激素释放激素分泌，扩大卵泡刺激素效应，从而促进卵泡早期发育，两种药物联合治疗提高了临床治疗效果。

较多研究认为，PCOS不孕症的治疗关键在于改善患者性激素水平[14]。当发生PCOS不孕症时，患者下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能受到影响，导致LH、FSH水平异常，同时卵巢发生多囊样改变后T、E2水平随之发生变化[15]。本研究治疗后患者血清T、E2、LH及FSH均随时间的推移而下降，且联合治疗水平更低。提示，来曲唑联合炔雌醇环丙孕酮片有助于改善患者性激素水平，促进排卵。分析其原因可能是：来曲唑可消除雌激素对下丘脑-垂体的反馈抑制作用，促进性激素释放，同时能抑制雄激素转化为雌激素，增强卵泡的敏感性，促进卵泡成熟；炔雌醇环丙孕酮片能降低血清雄激素的水平，增强来曲唑的利用效率，从而达到降低性激素水平的目的。本研究联合治疗的患者排卵日子宫内膜厚度、成熟卵泡数、周期排卵率、妊娠率均高于单独使用炔雌醇环丙孕酮片治疗组，再次证实了来曲唑联合炔雌醇环丙孕酮片可通过改善患者子宫内膜厚度及卵泡数来提高妊娠率。任玮玮[16]等研究也显示，联合来曲唑可增加子宫体积，减少卵泡数，从而改善患者妊娠率及妊娠周期。分析其原因可能是：来曲唑半衰期短，不与雌激素受体结合，产生的雌激素可作用于子宫内膜外周器官，使子宫内膜厚度更接近自然周期，促使妊娠率提高。

综上所述，来曲唑联合炔雌醇环丙孕酮片治疗PCOS不孕症效果更佳，可有效改善患者性激素水平和临床指标，安全性较好。