恶拉戈利治疗中重度子宫内膜异位症疼痛效果及外周血疼痛应激因子变化

孙 婷 许丽萍

1.浙江中医药大学(杭州，310053)；2.浙江省湖州市第一人民医院

子宫内膜异位症(EMT)是育龄期女性常见慢性、雌激素依赖性疾病，6%～10%的育龄期女性受其困扰[1]。EMT患者常存在痛经、慢性盆腔痛及性交痛等，部分可伴有便秘、排尿痛等，约20%～90%的痛经、慢性盆腔疼痛与EMT有关[2]。近年来，对EMT的药物保守治疗或手术后联合药物治疗以预防或降低EMT复发受到高度重视，但目前对于EMT所致疼痛的药物选择仍十分有限，一线治疗仍以非甾体类抗炎药(NSAID)和口服避孕药为主，但疗效有限；促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(GnRHa)的长效注射剂是其二线治疗常用药物，但副作用明显，且不宜长期使用[3]。恶拉戈利是一种口服的非肽类GnRH拮抗剂(GnRHA)，与传统肽类GnRHA相比具有用药方便、起效迅速、不良反应少等优势[4]。目前，恶拉戈利在国内的应用研究尚较罕见，其确切效果仍需进一步研究证实。本研究对中、重度EMT相关性疼痛患者采用恶拉戈利治疗，观察其安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2020年1-12月本院收治的EMT相关性疼痛患者82例。纳入标准：①符合EMT的诊断标准[1]，并经腹腔镜病理检查确诊；②美国生育学会(AFS)修正子宫内膜异位症分期法(rAFS)分期Ⅰ/Ⅱ期或已经接受EMT保留卵巢手术的Ⅲ/Ⅳ期患者，有中、重度EMT相关性疼痛；③年龄18～49岁；④入院前6个月内未接受放、化疗；⑤未留置左炔诺孕酮宫内节育系统(LNG-IUS)；⑥自愿参与且签署知情同意书。排除标准：①合并骨质疏松症；②合并其他妇科疾病或非EMT相关性慢性疼痛疾病；③合并恶性肿瘤、严重脏器功能障碍；④合并肝炎、结核病、风湿及类风湿性关节炎等疾病；⑤过敏性体质或对本研究用药成分过敏。入选患者随机均分为两组各41例。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

两组在研究开始前接受3个月经周期的清洗期，停用口服避孕药、高效孕激素及GnRH-a等，允许疼痛难以忍受时使用救援镇痛剂NSAID，包括布洛芬、萘普生或双氯芬酸钠缓释片等，1～2片/d，禁用阿片类止痛药。观察组患者给予恶拉戈利片口服，150mg/次，1次/d；对照组给予安慰剂治疗。

1.3 观察指标

分别于治疗前及治疗3个月后，评价两组痛经、非经期盆腔痛、性交痛评分，按无痛(0分)、轻度疼痛(1分，偶尔疼痛不影响睡眠及工作)、中度疼痛(2分，频繁发作且影响睡眠)和重度疼痛(3分，持续性疼痛，难以入睡或睡眠中痛醒)评价，并采用疼痛数字模拟量表(NRS)[5]评价整体疼痛情况，0为无痛，1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7～9为重度疼痛，10为剧痛。统计两组救援镇痛剂使用情况及临床意义疼痛减少情况，临床意义疼痛减少定义为：痛经为评分降低≥30%且救援镇痛剂无增加，非盆腔痛及性交痛为评分降低≥15%且救援镇痛剂无增加。分别于治疗前及治疗3个月后，采用双能X线吸收骨密度仪测量腰椎L1-4和股骨颈的骨密度(BMD)；采用酶联免疫吸附法检测血清疼痛应激因子前列腺素 E2(PGE2)和神经生长因子(NGF)水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

观察组41例中，2例失访，余39例接受恶拉戈利治疗并完成研究；对照组均完成研究。两组年龄、体质指数(BMI)、诊断时间、rAFS分期、镇痛药使用情况等比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般临床特征比较

组别例数镇痛药使用情况[例(%)] 布芬洛 萘普生 双氯芬酸钠 无 观察组3911(15.9)13(33.3)12(30.8)3(7.7)对照组4114(34.1)12(29.3)10(24.4)5(12.2)t/χ20.3280.1540.4080.450P0.5670.6950.5230.502

2.2 两组治疗前后疼痛评分比较

治疗后，两组痛经、非经期盆腔痛、性交痛、NRS评分均降低且观察组均低于对照组(P<0.05)；观察组服用任何镇痛剂人数由36例(92.3%)降低至23例(59.0%)，对照组由36例(87.8%)增至38例(92.7%)(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后疼痛评分比较(分,

组别例数性交痛 治疗前 治疗后 t P NRS 治疗前 治疗后 t P 观察组391.52±0.481.19±0.393.3320.0016.15±1.073.12±0.7214.672<0.001对照组411.46±0.431.41±0.420.5330.5965.89±1.025.01±1.013.925<0.001t0.5892.4241.1139.594P0.5570.0180.269<0.001

2.3 两组临床意义减痛效果比较

治疗3个月后，观察组痛经、非经期盆腔痛、性交痛、NRS的临床意义减痛率均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床意义减痛效果比较[例(%)]

2.4 两组治疗前后血清疼痛应激因子比较

血清PGE2和NGF水平两组治疗前无差异(P>0.05)；治疗3个月后观察组均降低(P<0.05)，对照组未见明显变化(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清疼痛应激因子比较

2.5 两组治疗前后BMD比较

治疗后，两组腰椎及股骨颈的BMD降幅均不明显且组间无差异(P>0.05)。见表5。

2.6 两组不良反应比较

两组均50%以上的患者报告至少1种不良反应，均为轻、中度反应，未见肝肾功能损伤。观察组潮热发生率及总发生率高于对照组(P<0.05)，余不良反应发生率两组差异不显著(P>0.05)。见表6。

表5 两组治疗前后BMD比较

表6 两组不良反应比较[例(%)]

3 讨论

EMT临床治疗难度较大。临床研究显示，25%～30%的EMT口服避孕药不仅不能获得疼痛缓解，且可引起明显乳房胀痛、情绪波动及血栓事件发生风险增加等；使用高效孕激素则具有较常见的孕激素抵抗现象。虽然GnRH-a被证实效果良好，但需注射给药，患者的依从性差，且具有潮热、BMD下降等不良反应；NSAIDs则具有较高的胃肠道反应发生风险，也不宜长期使用[6-7]。即便是手术治疗也不足以完全逆转EMT的病理生理改变，复发风险仍较高。文献报道显示，EMT保留卵巢术后疼痛等症状复发率仍高达10%～62%，且超过30%的复发患者需再次手术，甚至在摘除卵巢后疼痛复发率也高达10%[8]。因此，对EMT相关性疼痛的管理常需重复药物治疗疗程甚至多次手术直至绝经，而中、重度EMT相关性疼痛治疗药物GnRHA的问世无疑弥补了当前药物与手术在EMT治疗中的缺陷。

恶拉戈利是全球首个批准应用于临床的口服GnRHA，可与内源性GnRH受体相结合而抑制GnRH所诱导的信号转导，并可抑制促性激素、雌激素、卵巢性激素分泌，且无GnRH-a首次给药后存在的短暂性促黄体生成素与卵泡雌激素分泌的“反跳作用”[9]。同时，恶拉戈利的作用具有剂量依赖性，且半衰期较短(4～6 h)，能够保留垂体反应性，且停药后“下丘脑-垂体-性腺轴”功能可迅速恢复[10]。Archer等[11]研究显示，恶拉戈利单用或联合反向添加低剂量雌/孕激素可是绝境前期严重经期大出血降低72%～98%，且呈现剂量依赖性。本研究对中、重度EMT相关性疼痛的患者采用恶拉戈利治疗，用药3个月后EMT相关性疼痛评分均明显降低，临床意义减痛率高于对照组，41.0%的患者不再使用任何救援镇痛剂。Taylor等[12]报道显示，在EMTⅠ/Ⅱ期患者中，采用低剂量(150 mg/d)和高剂量(200 mg/d)的恶拉戈利均可有效改善痛经及非经期盆腔痛症状，Ⅰ期患者改善率分别达50.4%、49.8%，Ⅱ期患者改善率分别达54.5%、57.8%，表现出一定的剂量依赖性；Eric等[13]长程随访研究(12个月)亦显示，对EMT Ⅲ/Ⅳ期患者采用低剂量和高剂量恶拉戈利均可有效缓解痛经及非经期盆腔痛，缓解率均在50%以上。本研究对象覆盖了EMT Ⅰ/Ⅱ期患者与接受过手术治疗的EMT Ⅲ/Ⅳ期患者，证实了恶拉戈利对各分期EMT患者均具有良好的镇痛效果；用药3个月时两组NRS评分均降低且观察组低于对照组，观察组基于NRS的临床意义减痛率远高于对照组，进一步证实其有效性。统计结果发现，恶拉戈利对痛经的缓解作用高于非经期盆腔痛，考虑为痛经多与卵巢激素的周期性变化有关，而非经期盆腔痛的发生机制更为复杂，故其镇痛也相对困难。为进一步明确恶拉戈利对EMT相关性疼痛的影响，本研究在治疗前后测定了血清疼痛应激因子变化。其中，NGF是参与外周性疼痛调控的重要因子，参与痛经的发生[14]；NGF可促进肾上腺素能神经末梢合成PGE2等，进而加剧宫缩及子宫缺氧缺血，导致痛经程度加重[15]。本研究两组治疗后血清PGE2和NGF均下降且观察组更低，进一步证实了恶拉戈利对EMT相关性疼痛的显著效果。

恶拉戈利的不良反应与GnRH-a及传统GnTHA相似，主要表现为潮热、头痛等。由于雌激素作用，长期使用GnRH-a及GnTHA均可能引起骨质流失，这也是当前临床对GnRH-a及GnTHA长期使用的主要顾虑。本研究中治疗3个月时，观察组与对照组均未见腰椎及股骨颈的BMD明显下降，认为低剂量恶拉戈利对EMT患者的BMD影响较小，是EMT相关性疼痛长期管理的良好选择。治疗期间，观察组不良反应仍以潮热、头痛等为主，但均为轻、中度反应；除潮热发生率高于对照组外，其余不良反应未见明显增加，安全性及耐受性较好，可能与本研究均采用低剂量用药有关。

综上所述，恶拉戈利应用于治疗中、重度EMT相关性疼痛疗效良好，尤其是可减轻痛经及非经期盆腔痛，且经口服给药减少了注射所致疼痛感，利于提高患者的依从性，且不良反应较轻，对BMD的影响较小，有望成为EMT相关性疼痛的理想药物。但本研究样本有限，加之恶拉戈利价格昂贵且尚未获得推广，本研究未能获得更高剂量、更长随访期数据，仍有待进一步研究加以完善。