丹参酮联合GnRH-a垂体降调节用于多囊卵巢综合征合并代谢障碍者冻融胚胎移植的临床效果

张荣雪 仲纪祥 薛惠英

江苏省淮安市妇幼保健院(223002)

流行病学资料显示，60%的多囊卵巢综合征(PCOS)患者伴有稀发排卵，其中半数以上需要行药物促排卵或体外受精-胚胎移植术(IVF-ET)助孕[1-2]。但是受高雄激素和高胰岛素血症的影响，PCOS女性卵母细胞质量和子宫内膜容受性差，临床妊娠结局不良。前期研究结果证实，丹参酮能降低PCOS血清雄激素水平，改善糖脂代谢指标异常[3-5]。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)垂体降调节联合雌孕激素准备内膜能改善PCOS子宫内膜容受性[6]。而丹参酮联合GnRH-a垂体降调节在PCOS合并代谢障碍中的应用少见报道。本文回顾性分析PCOS合并代谢障碍患者冻融胚胎移植(FET)的临床资料，探讨丹参酮联合GnRH-a垂体降调节对PCOS合并代谢障碍患者血清生殖激素、糖脂代谢、子宫内膜容受性以及临床妊娠结局的改善作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2017年1月-2019年12月于本院就诊的150例行黄体期长方案促排卵，新鲜周期未移植的PCOS合并代谢障碍患者，分为丹参酮组、垂体降调节组和联合组。纳入标准：①符合2003年鹿特丹会议制定的PCOS标准[7]；②年龄>18岁且<36岁；③存在高雄激素血症和糖脂代谢指标异常；④行冻融囊胚移植(FET)；⑤身体健康状况和智力良好。排除标准：①近3个月服用影响实验结果类药物；②有其他雄激素过多相关疾病；③存在包括子宫息肉、子宫肌瘤、卵巢囊肿等器质性病变；④临床资料不齐。

1.2内膜准备方案

1.2.1丹参酮组口服丹参酮(希力药业)1g/次，3次/d。3个月后开始雌孕激素准备内膜：口服补佳乐(拜耳公司)6mg/d，至子宫内膜厚度≥8mm时，给予黄体酮40mg/d肌内注射和达芙通20mg/d口服。黄体支持第5天实施FET。

1.2.2垂体降调节组给予长效GnRH-a制剂(注射用醋酸亮丙瑞林微球，珠海丽珠)3.75mg肌内注射，注射后28d，待黄体生成素(LH)<5U/L，雌二醇(E2)<183pmol/L，子宫内膜厚度<5mm开始雌孕激素准备内膜与FET(同丹参酮组)。

1.2.3联合组连续口服丹参酮3个月后给予GnRH-a垂体降调节处理(同垂体降调节组)，开始雌孕激素准备内膜和FET移植(同丹参酮组)。

1.3 观察指标

1.3.1血清生殖激素和糖脂代谢指标分别于方案实施前(基础日)、内膜转化日和FET移植前1天抽取空腹血，分离血清，检测卵泡刺激素(FSH)、LH、E2、睾酮(T)，空腹血糖(FBG)、胰岛素(INS)，以及胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。

1.3.2子宫内膜容受性指标移植日行阴道超声检查，测量子宫内膜厚度和分型。子宫内膜分A型(典型三线征)、B型(可见三线征)、C型(三线不清晰)，计算A型内膜占比。

1.3.3临床妊娠指标计算移植胚胎数和移植优质胚胎占比，4AA、4AB和4BA为优质囊胚。移植后14d采集患者空腹血，检测人绒毛膜促性腺激素(hCG)，28d行阴道超声检查，观察孕囊和胎心，确定临床妊娠，计算临床妊娠率和异位妊娠率。

1.4 统计学方法

采用Prism 5软件进行数据统计分析。符合正态分布计量资料采用方差分析，组间两两比较采用t检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 各组对象一般资料比较

2.2 血清生殖激素水平比较

3组对象基础FSH、LH、E2和T水平无差异(P>0.05)。内膜转化日、FET移植前1天 3组FSH、LH和T均降低，且以联合组FSH、LH、E2和T水平最低，与其他两组比较有差异(均P<0.05)。见表2。

表2 3组对象血清生殖激素水平比较

组别 例数E2(pmol/L)基础日 内膜转化日 FET前1天 T(nmol/L)基础日 内膜转化日 FET前1天 丹参酮组50128.60±45.271033.46±105.72∗1242.60±289.43∗5.01±0.403.55±0.94∗2.90±1.06∗垂体降调节组50132.94±44.30986.74±159.29∗1188.48±416.52∗4.89±0.523.46±1.04∗2.82±1.25∗联合组50130.05±40.62915.32±89.70∗#△1056.54±256.33∗#△5.02±0.642.30±1.13∗#△1.86±1.18∗#△

2.3 糖脂代谢指标 比较

3组基础FBG、INS、TC、TG、HDL和LDL水平无差异(P>0.05)。内膜转化日丹参酮组和联合组FBG、TC、TG和LDL水平均降低且联合组低于丹参酮组(P<0.05)。见表3。

表3 3组血清糖脂代谢指标比较

组别 例数TG(mmol/L) 基础日 内膜转化日 HDL(mmol/L) 基础日 内膜转化日 LDL(mmol/L) 基础日 内膜转化日 丹参酮组502.08±0.321.68±0.44∗△0.56±0.110.73±0.103.91±0.882.89±0.78∗垂体降调节组502.10±0.741.89±0.500.60±0.120.62±0.123.88±0.563.14±0.48∗联合组502.05±0.351.30±0.46∗#△0.58±0.200.92±0.15∗3.94±0.722.62±0.36∗#△

2.4 子宫内膜容受性和临床妊娠结局分析

ET日联合组子宫内膜厚度、A型内膜占比大于丹参酮和垂体降调节组(P<0.05)。3组移植胚胎数、移植优质胚胎率均无差异(P>0.05)，联合组临床妊娠率高于丹参酮和垂体降调节组(P<0.05)。见表4。

表4 3组子宫内膜容受性以及临床妊娠结局比较

3 讨论

PCOS是育龄期女性不孕的主要病因。尽管IVF-ET 满足了多数PCOS女性生育需求，但接受IVF-ET 的PCOS女性临床妊娠结局并不令人满意[8]。胚胎质量和子宫内膜容受性是IVF-ET 治疗过程中最重要两大因素，决定临床妊娠率的高低。在使用GnRH-a长方案或超长方案促排卵获得较多的优质胚胎前提下[9]，王丽等[10-11]提出PCOS生育力降低与患者子宫内膜容受性降低有关。

动物实验显示，存在胰岛素抵抗的小鼠子宫同框源基因A10(HOXA10)含量降低，使内膜间质细胞蜕膜化受抑制，降低子宫内膜容受性[12]。体外实验发现，经睾酮刺激的子宫内膜癌细胞HOXA10基因表达下调，提示高雄激素影响子宫内膜容受性[13]。李爱香等[14]认为，PCOS患者基础LH升高与其子宫内膜容受性降低有关。

GnRH-a垂体降调节治疗改善子宫内膜容受性，促进胚胎植入，增加临床妊娠率已有文献报道[15]。本文中，垂体降调节组ET日平均子宫内膜厚度>7mm，A型内膜占比为64%，子宫内膜容受性总体良好，与前期研究一致，推测机制是由于GnRH-a降低内膜转化日和FET移植前1天血清FSH、LH和T水平。丹参酮是中药丹参的提取物，具有抗炎抗菌、抗雄激素、增强胰岛素敏感性等药理作用。本文首次发现，内膜准备前给予丹参酮预处理能有效降低内膜转化日和FET移植前1天血清FSH、LH和T水平，改善内膜转化日FBG、TC、TG和LDL代谢异常，子宫内膜容受性评价指标和临床妊娠率与垂体降调节组无统计学差异。

本研究发现联合组血清FSH、LH、T和E2水平明显低于丹参酮组和垂体降调节组，糖脂代谢紊乱明显改善，子宫内膜容受性、胚胎种植率和临床妊娠率明显提高。除外LH、T、胰岛素抵抗，E2也参与调节子宫内膜容受性，低浓度E2能刺激子宫内膜中胚胎着床相关基因高表达[16]。本次研究结果显示丹参酮联合GnRH-a垂体降调节治疗PCOS的方案，降低PCOS患者高雄激素血症和基础LH水平，使胰岛素抵抗明显被抑制，子宫内膜容受性明显提高。