宫颈癌术后复发影响因素及HE4、Fib、P16蛋白预测复发价值

张 丹 张 伟 张玉扬 刘诗宇

辽宁省健康产业集团抚矿总医院(抚顺，113008)

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一[1]。目前主要以手术及放化疗治疗。随着宫颈/阴道脱落细胞学及人乳头瘤病毒(HPV)检查的普及，早期宫颈癌即可诊断并手术治疗，宫颈癌预后得以改善[2]。但术后复发仍是困扰患者和医生的难题，也是导致患者死亡率难以降低的重要原因。研究宫颈癌术后复发的影响因素对于控制病情进展及复发具有极其重要意义。血浆人附睾蛋白4(HE4)为宫颈癌辅助诊断的常用标志物，研究表明[3]HE4在多种妇科恶性肿瘤中呈现异常表达。血浆纤维蛋白原(FIB)是人体凝血过程中的主要蛋白物质，恶性肿瘤患者凝血功能增强，机体处于高凝状态，易形成血栓[4]。P16基因是一种抑癌基因，又称为多肿瘤抑制基因(MTSI)，可直接参与细胞周期调控[5]。但目前，国内外对于影响复发相关指标的综合研究尚少。本研究选取宫颈癌术后患者90例，研究宫颈癌术后复发影响因素及HE4、FIB、P16蛋白对复发的预测价值，以期为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会批准，选取2019年3月-2020年3月于本院治疗的宫颈癌患者90例临床资料。纳入标准：①符合《宫颈癌诊疗规范(2018年版)》[6]诊断标准：经临床检查、病理学检查等确诊为宫颈癌；②FIGO分期为Ⅰ～Ⅱa期；③无心、肝、肾等重要器官严重疾病；④无其它恶性肿瘤。排除标准：①有精神疾病、认知障碍及沟通交流障碍；②近期服用过影响血液水平的药物，如华法林、新凝灵等；③非首次接受宫颈癌手术治疗。患者及其家属均知情且签订同意书。

1.2 治疗方法及样本采集

入组患者均按《宫颈癌诊疗规范(2018年版)》进行肿瘤分期，并根据规范选取对应的手术方式和手术范围；术后根据分期、肿瘤大小、分化程度等采取标准及个体化的术后辅助化疗或放疗。术后检测患者病理组织中P16蛋白；抗肿瘤治疗后3～4周，采集患者晨空腹静脉血，抗凝后立即送检验科检测。

1.3 观察指标

①指标检测：酶联免疫吸附法检测HE4水平，全自动凝血分析仪检测FIB水平，免疫组织化学方法检测病理组织中P16蛋白。依据Fromowitz[7]评分标准，按阳性细胞百分率记分，≤25% 0分, 26%～50% 1分，51%～75% 2分，>75% 3分；再按阳性细胞染色强度记分，无显色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。将以上两种分数相加，≥3分则判定P16蛋白为阳性。②复发判定标准：手术区域或阴道残端重新出现肿块并通过病理活检确认。③转移判定标准：与基线影像学表现对比，患者肝脏、肺或其它实质脏器出现新发病灶，并符合转移瘤的影像学特点，对可疑转移病灶再次行病理检查确认。④随访：术后对全部患者每3个月完善胸部CT平扫、上腹部增强CT、盆腔增强MR、妇科阴式彩超，随访至抗肿瘤治疗结束1年。将局部复发或出现远处转移者定义为复发组，无局部复发及远处转移者定义为非复发组。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料比较

术前按照国际妇产科联盟(FIGO)2009年标准临床分期为Ⅰ期59例、Ⅱa期31例；根据随访资料，复发组16例，未复发组74例。两组年龄、体质指数(BMI)、吸烟史、宫颈癌家族史均无差异(均P>0.05)，而肿瘤直径≥4cm、淋巴结转移、临床分期、HE4、FIB、P16阳性表达率均有差异(均P<0.05)。见表1。

2.2 术后复发的多因素logistic回归分析

基于术后复发单因素分析结果，以有统计学意义的单因素为自变量，以宫颈癌术后是否复发为因变量(复发组=1，未复发组=2)，纳入多项logistic回归模型进行分析。结果显示：肿瘤直径≥4cm、有淋巴结转移、临床分期、HE4、FIB、P16阳性表达发生率均为宫颈癌术后复发的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表1 两组临床资料比较

表2 宫颈癌术后复发的多因素logistic回归分析

2.3 HE4、FIB、P16预测宫颈癌术后复发效能

以宫颈癌病理学诊断为金标准，各指标预测宫颈癌复发的效能见表3。

表3 各指标预测宫颈癌术后复发价值(%)

3 讨论

宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，由于早期宫颈癌患者不具有特异性症状，使得宫颈癌的早期检出率较低。随着宫颈癌早期筛查技术进步，宫颈癌的早期检出率也在不断提高[8]。手术是早期宫颈癌治疗的主要方法，及早诊断并给予有效手术治疗，提高了患者总生存率[9]。但术后复发和转移仍是手术治疗面临的重要难题，以局部复发多见，术后复发率居高不下[10]。

淋巴结转移是肿瘤较常见的转移方式之一。国内巨宇叶等[11]研究表明，宫颈癌术后复发率与是否出现淋巴结转移关系密切。临床分期是指导肿瘤治疗和评估预后的重要指标。贺娟等[12]研究表明，恶性肿瘤患者术后生存率与肿瘤分期有密切关系；冯明明等[13]研究表明，宫颈癌术后复发率与临床分期也有密切关系。HE4作为一种新型的肿瘤标志物，被广泛应用于妇科恶性肿瘤的诊断之中，可作为早期宫颈癌筛查的重要指标。王元元等[14]研究表明，在宫颈癌恶性肿瘤组织中，HE4呈现异常升高状态。FIB是检测机体凝血功能的重要指标，FIB升高代表机体存在血液高凝状态。大量研究表明，恶性肿瘤患者普遍存在血液高凝状态。徐丹军等[15]研究表明，恶性肿瘤细胞浸润促进凝血酶释放，导致产生FIB，并使FIB转化成纤维蛋白，最终表现为肿瘤细胞的转移。P16可防止细胞生长失控，对细胞起到负性调节作用，P16蛋白水平低下或缺失可导致细胞过度生长，使得肿瘤复发。李伟英等[16]研究表明，P16可作为HPV感染的分子生物标志物，与宫颈癌有密切关系。

本次研究结果表明，术后复发与非复发患者的年龄、BMI、吸烟史、宫颈癌家族史比较未见差异，而肿瘤直径≥4cm、淋巴结转移情况，临床分期I期和IIa期、HE4、FIB、P16阳性表达率存在差异。相较于未复发组，复发组HE4、FIB水平更高，P16阳性表达更低。分析表明，肿瘤直径≥4cm、淋巴结转移、临床分期IIa期、HE4、FIB高表达、P16低表达等为术后复发的独立危险因素。预测分析表明，应用HE4、FIB、P16预测术后宫颈癌复发的准确度为、敏感度、特异度均有一定价值，且P16对术后复发的预测价值更高。

本研究不足之处在于样本量较小，尚需联合多个中心开展大样本研究，进一步验证研究结果。

综上所述，HE4、FIB、P16等均为影响宫颈癌术后复发的独立危险因素，对预测宫颈癌术后复发有一定临床意义，而P16预测价值相对更佳。