肿瘤坏死因子-α浓度对牙周病孕妇妊娠结局的影响

傅秀华 刘林丽 齐碧如 严章勇

[摘要] 目的 分析妊娠晚期牙周病孕婦血清和胎盘组织中的肿瘤坏死因子-α浓度对妊娠结局所产生的影响。 方法 选取2019年1月至2020年6月在福州市第一医院产科门诊规范产检的81例孕妇为研究对象，根据患病与否分为牙周病53例（患病组），牙周正常者28例（健康组），检测所有孕妇孕晚期血清和胎盘组织中的肿瘤坏死因子-α浓度，并严密跟踪妊娠并发症和新生儿预后。结果 患病组孕妇的血清肿瘤坏死因子-α浓度平均值为（33.93±15.02）pg/ml，高于健康组的（27.10±11.41）pg/ml，差异有统计学意义（P<0.05），患病组孕妇胎盘组织中的肿瘤坏死因子-α浓度平均值为（44.75±10.85）pg/ml，高于健康组的（38.96±11.11）pg/ml，差异有统计学意义（P<0.05）;患病组的并发症发生率（69.81%）远高于健康组（39.29%），差异有统计学意义（P<0.05），患病组的妊娠期糖尿病发生率（39.62%）高于健康组（17.86%），差异有统计学意义（P<0.05），患病组的新生儿并发症发生率（39.62%）高于健康组（14.29%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论 牙周病患者的母婴结局较健康组差，可能与肿瘤坏死因子-α浓度有关。

[关键词] 牙周病;肿瘤坏死因子-α;妊娠;并发症

[中图分类号] R781.4;R714.25          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）12-0023-05

[Abstract] Objective To analyze the effect of tumor necrosis factor-α concentration in serum and placental tissue of pregnant women with periodontal disease in the third trimester of pregnancy on pregnancy outcomes. Methods A total of 81 pregnant women who underwent a standardized prenatal examination in Department of Obstetrics， Fuzhou First Hospital from January 2019 to June 2020 were selected as the study subjects and divided into periodontal disease group （n=53） and periodontally normal group （n=28） according to the presence or absence of the disease. Serum and placental tissue tumor necrosis factor-α concentrations were measured in the third trimester of pregnancy in all pregnant women. The pregnancy complications and neonatal prognosis were closely followed up. Results The results showed that the mean serum tumor necrosis factor-α concentration in the diseased group （[33.93±15.02]pg/ml） was higher than that （[27.10±11.41]pg/ml） in the healthy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The mean placental tissue tumor necrosis factor-α concentration in the diseased group （[44.75±10.85]pg/ml） was higher than that （[38.96±11.11]pg/ml） in the healthy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of complications in the diseased group （69.81%） was much higher than that （39.29%） in the healthy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of gestational diabetes in the diseased group （39.62%） was higher than that （17.86%） in the healthy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of neonatal complications in the diseased group （39.62%） was higher than that （14.29%） in the healthy group， and the difference was significant （P<0.05）. Conclusion The maternal and fetal outcomes of patients with periodontal disease are worse than those of healthy groups， which may be related to tumor neorosis factor-α concentration.

[Key words] Periodontal disease; Tumor necrosis factor-α; Pregnancy; Complications

牙周病主要是牙周炎和牙龈炎，是牙周组织的慢性炎症，若孕妇患有牙周病可能会导致不良的妊娠结局，包括早产、妊娠期糖尿病、胎儿宫内生长受限等，其机制尚未完全明确，目前研究考虑牙周病产生的细胞因子在影响妊娠结局方面起着很重要的作用。本研究旨在探索肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）作为一种先导感染细胞因子，对牙周病孕妇妊娠结局的影响，在自愿参与实验调查的81例产妇中进行调查，通过分析不同产妇的牙周情况，对母婴结局以及血清、胎盘组织中的肿瘤坏死因子-α浓度进行讨论，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2019年1月至2020年6月在福州市第一医院规范定期产检且自愿参与研究的81例孕妇为研究对象，在充分知情后签署知情同意书，由三甲医院口腔科同一高年资口腔医师进行口腔检查。牙周病诊断标准：选用牙周指数（periodontal index，PDI）反映牙周组织的状况。PDI=0提示牙周组织健康，PDI>0提示牙周组织有疾病，以此为标准分为健康组和患病组，其中牙周病产妇53例（患病组），牙周正常产妇28例（健康组）。排除标准：①有吸烟、酗酒、吸毒史者;②生殖泌尿道感染者;③合并全身疾病者，如重度贫血、糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病;④前置胎盘或多胎者。所有患者在入院前的孕检资料、年龄、体质量指数、血压、孕周等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

纳入孕妇规范产检，于孕晚期抽血留取血液标本，分娩后留取胎盘组织检查肿瘤坏死因子-α浓度，并记錄产妇妊娠并发症和新生儿结局。留取的标本采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测，试剂盒由福州贝尔曼生物公司提供，操作按说明书，检测两组患者血清和胎盘组织中的肿瘤坏死因子-α浓度。最后进行统计分析。

1.3 观察指标

所有孕妇规范产检，根据病情变化增加产检次数和相关检查。跟踪记录并对比两组孕妇妊娠并发症及新生儿出生情况和相关并发症。孕妇方面主要包括妊娠期糖尿病、子痫前期，胎儿宫内生长受限、早产及胎膜早破等，新生儿观察是否窒息、低体重儿、巨大儿、入住新生儿科重症室上呼吸机、早产儿等指标，记录孕晚期血清和胎盘组织中的肿瘤坏死因子-α浓度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对数据资料进行整理和分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇的并发症发生比较

健康组和患病组孕妇的并发症发生率不同，患病组的并发症发生率为69.81%，远高于健康组的39.29%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其中患病组的妊娠期糖尿病发生率为39.62%，高于健康组的17.86%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组的胎膜早破、早产、子痫前期、宫内生长受限发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），但胎膜早破、早产、子痫前期、低体重儿的发生率比较，患病组稍高于健康组。见表2。

2.2 两组新生儿的并发症发生比较

患病组新生儿的并发症发生率为39.62%，高于健康组的14.29%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组的血清和胎盘组织中的TNF-α浓度比较

对健康组和患病组的血清和胎盘组织的肿瘤坏死因子-α行独立样本t检验，两组方差齐性，患病组孕妇的血清肿瘤坏死因子-α浓度为（33.93±15.02）pg/ml，高于健康组的（27.10±11.41）pg/ml，组间对比差异有统计学意义（P<0.05）;患病组孕妇的胎盘组织肿瘤坏死因子-α浓度为（44.75±10.85）pg/ml，高于健康组的（38.96±11.11）pg/ml，组间对比差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

牙周病属于慢性炎症，研究认为细菌隐藏在牙周袋内，一方面沿临近组织波及血管系统，向全身播散，引起全身慢性炎症，随“胎盘种植”，使源于牙周疾病所致的G-菌感染风险增高。另一方面与牙周疾病有关的内毒素可诱发如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子产物增加，影响妊娠结局。众多研究显示，孕期牙周病与早产、低出生体重、胎膜早破、子痫前期与妊娠期糖尿病等不良妊娠结局存在关联。但目前结论不统一。牙周病患者肿瘤坏死因子-α浓度的表达与孕妇和新生儿的不良结局研究较少。

TNF-α是一个多向性的先导感染细胞因子，可刺激一系列细胞因子的分泌，并通过激活下游的信号通路调节炎症、细胞凋亡、免疫反应以及肿瘤等病理过程，从而参与多种疾病的发生发展。牙周病时菌斑微生物的脂多糖是诱导其产生的较强刺激剂。其过度表达可增加中性粒细胞的吞噬能力，刺激机体局部炎症反应，加快破骨细胞生成并增强破骨细胞活性，促使基质金属蛋白酶分泌、提升胶原酶表达，从而破坏牙周结缔组织，促使牙槽骨吸收，抑制牙周组织修复再生[1]。有研究表明可根据TNF-α的含量来判断牙周病是否处于活动期及其严重程度[2]，牙周治疗后，TNF-α等炎症因子水平降低，牙周病改善，可用TNF-α的表达来评价牙周病的治疗效果[3]。

3.1 肿瘤坏死因子-α对妊娠并发症的影响

TNF-α在正常妊娠的各时期均有表达，且随妊娠进展表达逐渐下降[4]。其水平紊乱会影响母婴结局[5-6]，表达水平越高，预后越差。本研究中，妊娠合并牙周病患者的肿瘤坏死因子-α在血清和胎盘组织的表达都显著高于健康组。患病组的妊娠并发症发生率比健康组高，差异有显著的统计学意义，其中，两组妊娠期糖尿病的发生率比较，差异有统计学意义。

牙周病会影响血糖，一项长达2年的研究显示，糖尿病伴牙周病与不伴牙周病患者相比，血糖升高的危险因素是其6倍，糖尿病的并发症发生率也随牙周病严重程度而增高。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的特征是与亚临床炎症有关的血管内皮细胞功能障碍和胰岛素抵抗，胰岛素通过血管内皮细胞发挥作用，当血管内皮细胞受损时可引起胰岛素抵抗，发生妊娠期糖尿病。

肿瘤坏死因子-α被认为可导致血管内皮损伤，其可使胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）出现异常的丝氨酸磷酸化，抑制正常酪氨酸磷酸化，从而抑制糖原合成，降低胰岛素敏感性，并破坏血管内皮细胞，使患者出现胰岛素抵抗，参与GDM的发病。TNF-α水平升高是GDM的危险因素之一，可作为GDM发病的预测因子[7]，并可反映GDM病情的严重程度[8]。

研究认为牙周病时产生的肿瘤坏死因子-α等炎性介质可进入全身循环，当进入子宫羊膜中的炎性因子（PGE2、TNF-α等）达到一定水平时，不仅可使胎儿的生长发育受到限制，还可通过多种途径刺激胎膜早破，TNF-α能够激活中性粒细胞，促使其产生炎性因子，并大量活化和释放基质金属蛋白酶-9或激活蛋白酶降解细胞外基质，刺激绒毛膜等产生前列腺素，引发早产[9]。血清TNF-α为引发早产和导致产妇不良预后事件的危险因素，可作为预测感染性早产和绒毛膜羊膜炎的参考指标[10-13]，早产组孕妇血清TNF-α水平均显著高于足月分娩组（均P<0.05）。ROC曲线分析显示，TNF-α对自发性早产预测的灵敏度为81.0%，特异度为53.1%[14]。本研究中患病组的早产、子痫前期、胎膜早破、胎儿宫内生长受限发生率多大于健康组，但两组比较，差异无统计学意义，考虑可扩大样本进一步研究。

3.2 肿瘤坏死因子-α对新生儿结局的影响

2019 年赵莉莉等发现妊娠期糖尿病患者的血清和胎盘的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达明显高于正常组，且两者平均吸光度值呈正相关（P<0.05），认为TNF-α与妊娠期糖尿病病情的严重程度相关，考虑TNF-α可能通过损伤血管内皮细胞促使妊娠期糖尿病的发生、发展。并推测胎盘组织中TNF-α表达升高在引起胎盘血管内皮损伤，同时上调凝血酶原的表达，引起胎盘绒毛血管血栓，造成胎盘功能障碍。从而引起胎儿缺血、缺氧、死胎等风险[8，15]。与正常足月新生儿相比，新生儿发生巨大儿、早产儿、新生儿低血糖、胎儿窘迫及新生儿窒息的产妇血浆中TNF-α的水平明显升高（P<0.05）。说明血浆中TNF-α的水平与母婴不良妊娠结局有关，TNF-α可作为预测母婴结局的重要指标[16]。TNF-a可促使胰岛素依赖型生长因子结合蛋白（IGFBPs）的分泌增加，削弱Ⅰ型胰岛素依赖型生长因子（IGF-Ⅰ）的活性。IGF-Ⅰ的活性与胎儿体质量正相关，IGFBP与胎儿体质量负相关，故可引起胎儿宫内生长受限，引起低体重儿出生。本研究中牙周病患者的血浆中TNF-α水平与胎盘中TNF-α水平较正常组高，差异有统计学意义;牙周病组妊娠期糖尿病发生明显增加，新生儿结局也有统计学差异。考虑牙周病患者TNF-α水平增高，促使妊娠期糖尿病的发生发展，破坏胎盘血管内皮细胞，形成胎盘绒毛血管血栓，影响胎盘功能，从而影响胎儿结局。

孕妇的牙周病发生率很高，人群对其认识普遍不足，张惠乐对孕妇牙周病的流行病学调查示孕妇中77.93%可发生牙周病变[17]，而一项对妊娠期妇女的牙周疾病知识的调查分析平均回答正确率只有35.1%[18]，基于牙周病症状不明显，孕妇担心治疗影响胎儿，多不就诊。相关研究表明，通过牙周基础治疗，能够显著改善牙周病病情，降低TNF-α水平，糖尿病牙周病患者治疗牙周病后TNF-α水平均较前显著降低，血糖化血红蛋白显著降低，表明牙周基础治疗能够改善患者牙周病变、控制血糖水平[19]，改善母婴结局，目前妊娠女性的口腔疾病已受到关注[20]。美国牙周学会提出计划怀孕和已经怀孕的妇女都需要进行牙周的检查和治疗。本研究中，患病组患者的母婴结局较正常组差，而患病组孕妇的血清和胎盤组织的TNF-α表达浓度较牙周健康组高，考虑TNF-α的表达浓度在影响母婴结局上有重要作用，考虑可进一步研究临床上TNF-α的表达水平是否可作为监测指标以便尽早发现和进一步干预，改善母婴不良结局。

[参考文献]

[1]   Singh P，Gupta ND，Bey A，et al. Salivary TNF-alapha：A potential marker of periodontal destrution[J].J Indian Soc Periodontol，2014，18（3）：306-310.

[2]   Noh MK，Jung M，Kim SH，et al. Asessment of IL-6，IL-8 and TNF-a levels in the gingival tissue of palients with periodontitis[J].Exp Ther Med，2013，6：847-851.

[3]   袁婧.口腔正畸治疗对牙周病患者血清TNF-α、IL-2、IL-6水平的影响[J].现代医学与健康研究（电子版），2020，4（10）：62-64.

[4]   Helmo FR，Alves EAR，Moreira RAA，et al. Intrauterineinfection，immune system and premature birth[J].J Matern Feta Neonatal Med，2018，31（9）：1227-1233.

[5]   姜海英，李静，杨丽丽，等.妊娠期糖尿病早期对血清Nesfa-tin-1、IL-6、TNF-α及APN表达水平的影响[J].河北医科大学学报，2018，39（8）：934-937.

[6]   高琼，张玉磊，陈晓琴.妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清IL-6、IL-10、TNF-α水平对母婴结局的影响[J].中国医师杂志，2017，19（8）：1220.

[7]   焦书文，邱连荣，周亚茹，等.肿瘤坏死因子-α、脂联素、游离脂肪酸对妊娠期糖尿病的预测价值[J].中国临床医生杂志，2019，47（3）：349-351.

[8]   赵莉莉，杨筱青.妊娠期糖尿病TNF-α与VCAM-1的表达及相关性研究[J].医学研究杂志，2019，48（4）：78-82.

[9]   Melekoglu R，Yilmaz E，Ciftci O，et al. Associations between second-trimester amniotic fluid levels of ADAMTS4，ADAMTS5，IL-6，and TNF-α and spontaneous preterm delivery in singleton pregnancies[J].J Perinat Med，2019， 47（3）：304-310.

[10]  郭秋云.胎膜早破孕妇阴道分泌物中降钙素原、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素-6用于预测绒毛膜羊膜炎的临床价值[J].中国计划生育和妇产科，2018， 10（9）：24-27.

[11]  张玉苓.可溶性细胞间黏附分子-1与肿瘤坏死因子-α及阴道分泌物异常对妊娠结局的影响[J].中国计划生育和妇产科，2018，10（8）：46-49.

[12]  胡彦，李岚，刘彤，等.白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶-8与胎膜早破早产及宫内感染的关系[J].中国妇幼保健，2018，33（7）：1463-1465.

[13]  周静，陈萍，郑雅萍，等.感染性早产产妇血清MCP-1与sTNFR-Ⅰ和HMGB1及TNF-α的表达[J].中华医院感染学杂志，2019，29（3）：436-439.

[14]  于哲，张洛英，潘大欢，等.自发性早产的高危因素及血清TLR2、MCP-1、TNF-α水平的预测价值[J].分子诊断与治疗杂志，2020，12（6）：769-772.

[15]  Verhaegen J，Gallos ID，Van Mello NM，et al. Accuracy of single progesterone test to predict early pregnancy outcome in women with pain or bleeding： Meta-analysis of cohort studies[J].BMJ，2012，27（345）：e6077.

[16]  趙莉莉，杨筱青，张瑞丽，等.妊娠期糖尿病患者肿瘤坏死因子-α和血管细胞黏附分子-1的表达与母婴结局的关系[J].实用医学杂志，2020，36（13）：1793-1796.

[17]  张惠乐.孕妇牙周病的流行病学调查及相关治疗对妊娠结局的影响[J].中国现代医生，2014，52（7）：59-61.

[18]  周鑫才，张文浩，梁德凤，等.妊娠期妇女对牙周疾病知识的调查分析[J].临床口腔医学杂志，2018，34（3）：160-162.

[19]  Parihar AS，Katoch V，Rajguru SA，et al. Periodontal disease： A possible risk-factor for adverse pregnancy outcome[J].J Int Oral Health，2015，7（7）：137-142.

[20]  Kessler JL. A literature review on women′s oral health across the life span[J].Nurs Womens Health，2017，21（2）：108-121.

（收稿日期：2021-05-10）