抗病毒治疗适应证变化对提高慢性乙型肝炎治疗率的影响

王 皓， 单 姗， 尤 红， 徐小元， 魏 来， 侯金林， 庄 辉， 孔媛媛，贾继东， 中国消除乙肝临床研究平台(CR-HepB)研究组

1 首都医科大学附属北京友谊医院 a.临床流行病学与循证医学研究室， b.肝病中心， 北京 100050；2 北京大学第一医院 感染疾病科， 北京 100034； 3 北京清华长庚医院 肝胆胰内科， 北京 100044；4 南方医科大学南方医院 感染内科， 广州 510515； 5 北京大学医学部病原生物学系， 北京 100191

慢性乙型肝炎(CHB)仍是我国严重的公共卫生问题之一[1]。据估计，我国目前约有7000万左右HBsAg阳性者，其中CHB患者约2000万[2]。许多证据[3]显示，规范的抗病毒治疗能够有效降低肝硬化及肝细胞癌的发病风险，从而改善CHB患者的长期预后。越来越多证据表明，对传统适应证以外的患者进行抗病毒治疗也可获益[4]，同时，高效低耐药抗乙型肝炎药物的可及性和可负担性不断提高，近年来国内外指南推荐的抗病毒治疗适应证不断扩大[5-10]。

本研究基于中国消除乙肝临床研究平台(China Registry of Hepatitis B，CR-HepB)数据库[11]，分析我国2015年版、2019年版指南[8-9]和2022年版专家共识意见[10]所推荐的适应证变化对抗病毒治疗率及需要治疗人群特征的影响，以期为优化CHB治疗策略提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象均来源于CR-HepB系统，该系统目前共有55家医院参加。患者纳入系统的基本条件是HBsAg阳性超过6个月的成人患者，登记患者基线信息，并长期随访其临床诊疗、疾病进展和转归情况等相关资料[12-13]。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)HBsAg阳性6个月以上；(3)既往未进行抗病毒治疗；(4)基本临床资料完整。排除标准：(1)合并HIV、HCV感染；(2)合并酒精性、脂肪性、药物性、自身免疫性、遗传代谢性等其他慢性肝病；(3)合并肝癌或其他恶性肿瘤。

1.3 分析指标 收集患者人口学(性别、年龄)、病毒学(HBsAg、HBeAg、HBV DNA)、生化学指标(PLT、ALT、AST、Alb、TBil)信息，计算APRI评分和FIB-4评分[14]，并根据《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]将其分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活动期，不符合以上4个分期为不确定分期患者[10]。分析上述未接受抗HBV治疗患者符合中华医学会肝病学分会和感染病分会2015年版、2019年版及2022年版共识意见治疗适应证的人数及人口学特征变化。

1.4 统计学方法 统计分析使用SPSS 25.0和R 4.1.1软件。不符合正态分布的定量资料在两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，三组之间比较采用Kruskal-WallisH检验，定性资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率检验。采用R 4.1.1的“ggplot2”包绘制柱状图和提琴图，分别展示患者的人口学和临床指标分布特征。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 未经治CHB患者人口学和临床特征 本研究共纳入3640例未经治CHB患者，其中男性2345例(64.4%)，女性1295例(35.6%)。年龄30～59岁的患者占比最多(2502例，68.7%)。分期不确定患者占比约46.8%(1703例)。患者年龄、性别、PLT、ALT、AST、Alb、TBil、HBV DNA水平、APRI评分、FIB-4评分在不同分期患者之间的差异有统计学意义(P值均<0.001)，再活动期患者的APRI评分和FIB-4评分显著高于其他分期患者 (P值均<0.001)(表1)。

表1 未经治CHB患者人口学和临床特征

2.2 符合不同版本指南抗病毒治疗适应证患者的临床特征 在所有未经治CHB患者中，根据2015年版、2019年版指南及2022年版专家共识，分别有625例(17.2%)、1333例(36. 6%)和2890例(79.4%)符合抗病毒治疗适应证。年龄、ALT、AST、Alb、TBil、HBV DNA及APRI评分在不同抗病毒适应证患者间的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。符合2019年版指南和2022年版共识治疗适应证患者的ALT、AST、TBil、APRI评分、FIB-4评分，均显著低于符合2015年版指南治疗适应证的患者(P值均<0.001)(表2)。

表2 需抗病毒治疗患者临床特征

2.3 符合不同版本指南抗病毒治疗适应证患者的年龄和性别分布特征 符合不同版本指南抗病毒治疗适应证的患者中，男性占比均高于女性。在符合2015年版和2019年版指南治疗适应证的患者中，<30岁患者占比最高，分别为38.1%(238例)和30.8%(410例)；而在符合2022年版专家共识治疗适应证的患者中，40～49岁的患者占比最高(850例，29.4%)(图1)。

2.4 不同版本指南抗病毒适应证新增需要治疗人群的人口学和临床特征 与2015年版指南相比，2019年版指南新增需要治疗患者708例，其中HBV DNA阳性患者611例(86.3%)，ALT>40 U/L的患者599例(84.6%)，有CHB肝硬化或肝癌家族史且年龄>30岁的患者165例(23.3%)。与2019年版指南相比，2022年版专家共识新增需抗病毒治疗患者1557例，其中ALT高于治疗阈值(男性>30 U/L，女性>19 U/L)者1424例(91.5%)；年龄>30岁或有家族史者1319例(84.7%)(表3)。

表3 指南新增需抗病毒治疗患者的人口学和病毒学特征

2022年版专家共识新增需要抗病毒治疗患者的ALT、HBV DNA水平、APRI和FIB-4评分均显著低于2019年版指南新增需要抗病毒治疗者(P值均<0.05)，而PLT、Alb在两组患者间的差异无统计学意义(P值均>0.05)(图2)。

图1 需抗病毒治疗患者年龄和性别分布特征

3 讨论

本研究基于CR-HepB数据库发现，未经抗病毒治疗的CHB患者多集中于30～59岁，男性占64.4%，分期不确定者比例达46.8%。扩展慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证，特别是ALT治疗阈值降低、只要求30岁以上或有肝硬化、肝癌家族史，将显著提高需要治疗患者的比例，从而使更多轻症患者得到及时治疗。

本研究发现，与2015年指南相比，2019年版指南将新增19.5%需要抗病毒治疗的患者，其中有84.6%的患者符合ALT>40 U/L的阈值。与2019年版指南相比，2022年版专家共识将新增42.8%需要抗病毒治疗的患者，其中91.5%的患者符合男性ALT>30 U/L或女性ALT>19 U/L的治疗阈值。多项研究[15-16]表明，即使在正常值上限以内，CHB患者的ALT水平也与肝病相关终点事件相关。因此，降低抗病毒治疗ALT阈值将使更多的CHB患者临床获益。

图2 新版指南新增抗病毒治疗患者临床特征比较

本研究还发现，在2019年版指南新增需要抗病毒治疗的患者中，有165例(23.3%)患者年龄>30岁且有肝硬化或肝癌家族史。相较于2019年版指南，2022年版共识将新增1319例抗病毒治疗者，其中年龄>30岁者1299例，这意味着将有更多的中青年患者可以早期启动抗病毒治疗。本课题组前期发现也支持这一改变，即提早抗病毒治疗对于改善远期临床结局的效果更佳[17]。多项指南[5-7]均推荐，有肝硬化或肝癌家族史、年龄>30岁，是疾病进展的独立危险因素，因此只要符合其中之一即可开始治疗。

本研究显示，随着抗病毒治疗适应证的不断扩展，新纳入治疗的患者病情更轻，因此更有利于其阻断疾病进展。建模研究[18]发现，如果在全球范围内对CHB进行积极治疗，可以在2030年之前减少175万例失代偿期肝硬化和336万例CHB相关的死亡。从2015年开始，我国通过政府药物价格谈判使抗HBV药物价格大幅下降[19]。2018年11月开始试行带量集中采购试点，并于2019年11月扩展至全国，使得一线抗病毒药物的价格降至每年每人200～300元[19]。在此背景下，我国指南不断扩展抗病毒治疗适应证，有助于从“雪中送炭”逐步过渡到“锦上添花”[20]。

本研究也存在一定的局限性。首先，作为一项全国性病例注册研究，各家的HBV DNA和ALT等指标的检测方法和试剂存在一定差异。其次，患者的影像学、病理学资料存在较多缺失，因此主要针对患者的人口学、病毒学、生化指标进行分析。

综上所述，本研究基于全国最大的慢性乙型肝炎病例注册平台，阐明了抗病毒治疗适应证扩展将有助于提高CHB的治疗率，使更多有疾病进展风险的患者得到及时治疗而改善长期预后，为实现2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标做出贡献。

伦理学声明：CR-HepB病例注册系统已经于2014年4月21日经由首都医科大学附属北京友谊医院医学伦理委员会批准，批号：BJFH2014033，并在ClinicalTrails.gov注册(注册号：NCT03108794)。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突

作者贡献声明：贾继东、尤红、孔媛媛对研究的思路或设计有关键贡献；所有作者均参与研究数据的获取、分析过程；王皓负责起草文章；贾继东、尤红、孔媛媛修改文章关键内容。

志谢：中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会、正大天晴药业集团股份有限公司和上海艾莎信息科技有限公司对本研究提供技术及经费方面的公益支持。中国消除乙肝临床研究平台(CR-HepB)成员单位详见：https://www.crhepb.com/。在本研究中提供100例以上资料的中心：四川大学华西医院、临沂市人民医院、太原市第三人民医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、新疆医科大学第一附属医院、首都医科大学附属北京佑安医院、新疆维吾尔族自治区中医医院、重庆医科大学附属第二医院、西南医科大学附属第一医院、昆明医科大学第一附属医院、内蒙古乌海市传染病院。