泼尼松龙与促肾上腺皮质激素治疗婴儿痉挛症有效性及安全性的Meta分析

张延红 欧阳颖

摘要：目的  探讨泼尼松龙与促肾上腺皮质激素（ACTH）治疗婴儿痉挛症（IS）的有效性及安全性。方法  通过计算机检索Cochrane Library、Medline、Embase英文数据库以及中国知网、万方中文数据库，收集泼尼松龙与ACTH治疗IS的随机对照试验（RCT）。按照标准进行文献的筛选。应用Review Manager5.3软件进行统计分析。结果  共纳入5个RCT研究，合计467例患儿。Meta分析结果显示，泼尼松龙与ACTH治疗IS痉挛发作缓解率、脑电图（EEG）高峰失律消失率、不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;泼尼松龙与ACTH达到痉挛缓解时间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  泼尼松龙与ACTH在治疗IS痉挛发作缓解率、EEG高峰失律消失率方面疗效相近，且不良反应发生率相当，但泼尼松龙在达到痉挛缓解时间所需时间更短，可能提示泼尼松龙短期效果可能优于ACTH。

关键词：婴儿痉挛症 ;泼尼松龙; 促肾上腺皮质激素; ACTH;Meta分析

【中图分类号】 R442.6 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）12--03

婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）最早于1841 年William James West首次发现，故又称West综合症[1]。该病是一组年龄依赖性癫痫脑病，被认为是“灾难性癫痫”，发病率约为0.2‰～0.5‰[2]，男性高于女性，占婴儿发作性癫痫的13%～45.5% [3]。发病高峰年龄为4～6个月，大多数在1岁以内，主要表现为难以控制的成簇痉挛发作、脑电图（EEG）高峰失律、智力运动发育落后。对于IS的治疗，全球各国家之间没有统一的标准治疗方案，目前各国多以ACTH、糖皮质激素、氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）为一线用药[4]，其中糖皮质激素以泼尼松龙为代表。因为VGB造成的视野缺损为不可逆过程，且不可监测性[5，6]，从而在临床使用上受到限制，而其他抗癫痫药物没有足够证据证明其治疗IS的有效性[7]，故目前多数国家使用ACTH及泼尼松龙治疗IS。在我国内ACTH生产厂家少，供应处于紧张状态，从而造成了市场短缺、价格昂贵的现象。泼尼松龙与ACTH相比，价格更便宜（200美金与接近70 000美金）[8]，大多数临床医生考虑应用泼尼松龙代替ACTH。故采用循证医学方法对泼尼松龙与ACTH治疗婴儿痉挛症的有效性及安全性进行评价纳入目前已发表的相关RCT，为治疗IS提供循证医学证据。

1资料与方法

1.1纳入标准  研究类型：设计类型为随机对照试验（RCT）;研究对象：诊断明确的IS患儿;干预措施：泼尼松龙与ACTH对照，不限制干预措施制剂类型;结局指标：完成泼尼松龙与ACTH治疗后评价有效性及安全性，其中有效性的临床指标为痉挛发作缓解率、EEG指标为高峰失律消失率、达到痉挛缓解时间、不良反应发生率，结局指标部分不做为纳入标准的条件。排除标准：入组前使用过泼尼松龙、ACTH治疗IS的患儿。

1.2检索策略

1.2.1数据库选择  通过计算机检索Cochrane  Library（CENTRAL）、Medline、Embase英文数据库以及中国知网、万方数据库中文数据库。文献检索时间均为建库时间至2021年11月。

1.2.2检索策略及检索式制定  英文以“infantile spasms”、“West’s syndrome”、“prednisolone”、“ACTH”、“adrenocorticotropic hormone”等為关键词，中文以“婴儿痉挛症”、“West 综合征”、泼尼松龙”、“促肾上腺皮质激素”、“ACTH”等为关键词。

1.2.3数据收集和分析  按照统一的纳入标准由两人独立完成文献筛选过程。采用Cochrane 干预措施系统评价手册5.1.0版推荐的偏倚风险评估工具，对符合纳入研究的真实性进行评估，未对风险评估人员实施盲法。由两人独立完成数据的提取信息。当同一研究有多个报告时，认真核对报告信息，分别从每一个报告中提取所需数据，最后把多个数据提取表信息合并。

1.3统计学分析  统计软件使用 Cochrane 协作组提供的 Review  Manager5.3软件进行统计分析。对纳入研究的异质性进行统计学检验，在Review  Manager5.3软件森林图中包括了检验异质性的卡方（x2或Chi2）检验与I2统计量。当 P>0.10， I2<50%时，认为无统计学异质性，采用固定效应模型进行 Meta 分析。当P≤0.10，I2≥50%时，认为存在统计学异质性，使用随机效应模型进行Meta分析，同时分析产生异质性的原因。敏感性分析：对Meta分析结果是否稳定进行评价。

2结果

2.1纳入研究特征描述 初步检索获得文献757篇，其中CENTRAL 294篇，Medline 91篇，Embase 109篇，中国知网数据库 107篇，万方数据库 156篇。合并检索结果，依据制定的纳入及排除标准，符合标准的RCT研究最终纳入5个（9篇报告）。检索结果流程图见图1，纳入研究一般情况见表1。

2.2纳入研究偏倚风险  依据Cochrane干预措施系统评价手册5.1.0版对所有纳入文献进行偏倚风险评估。5篇文献均提及随机分组，并描述了随机序列产生方法;3篇完善了分配序列隐藏;1篇对结果评估者实施盲法;3篇无不完整结果数据，其余2篇中退出及失访的样本情况都给出了具体的说明;均无选择性报告研究结果;5篇文献提供信息均不足以判断是否存在其他偏倚来源。

2.3 Meta分析效果  納入5个研究（G2019[9]、J2019[10]、L2004[11，12] 、O2017[13，14]、W2014[15-17]）。

2.3.1痉挛发作缓解率  纳入4篇文献[9，11，13，16]。异质性检验：I2=38%，P=0.18。纳入文献无统计学异质性，采用固定效应模型进行统计分析。Meta分析结果显示，两组痉挛发作缓解率比较，差异无统计学意义（OR： 1.27，95%CI： [0.83， 1.94]，P=0.28），见图3。

2.3.2 EEG高峰失律消失率  纳入4篇文献[9，11，13，16]。异质性检验：I2=79%，P=0.002。纳入文献间存在统计学异质性，应用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，两组在高峰失律消失率比较，差异无统计学意义（OR：0.78，95%CI：[0.23，2.62]，P=0.68），见表4。纳入文献间存在统计学异质性，寻找异质性来源。去除W2014[16]该项研究，得出I2=0%，P=0.88。考虑该部分异质性来源于W2014该项研究。该部分纳入文献过少，且W2014对测量结果采用盲法，其偏倚风险更低，异质性分析的价值需谨慎对待。

2.3.3 达到痉挛缓解时间  纳入2篇文献[9，16]。异质性检验：I2=73%，P=0.05。纳入文献存在统计学异质性。该部分仅纳入两篇报告，其中G2019权重：4.2%，W2014：95.8%。随机效应Meta分析将进一步加重这种偏倚效应。故该部分不再采用随机效应模型进行统计分析。Meta分析结果显示（固定效应模型），两组达到痉挛缓解时间比较，差异有统计学意义（OR：-4.55，95%CI：[-5.76，-3.34]，P<0.01），见图5。

2.3.4不良反应发生率  纳入3篇文献[9-11]。异质性检验：I2=0%，P=0.83。纳入文献无统计学异质性，采用固定效应模型进行统计分析。Meta分析结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（OR：2.03，95%CI：[0.94， 4.41]，P=0.07），见图6。

2.4敏感性分析  该meta分析纳入研究过少，不再进行敏感性分析对结果进行评价。

3讨论

IS为婴幼儿期特有的难治性癫痫综合征，在对诊断IS的患儿长达20-30年的随访中发现死亡率可达30%，50年为50%[18，19]。所以临床医生应该早期积极、正规的治疗，以减少痉挛发作，改善认知力及运动发育，降低死亡率。

对于干预措施药物，泼尼松龙有口服和注射制剂，该药易由消化道吸收，其本身以活性形式存在，无需经肝脏转化即可发挥其生物效应。 ACTH有天然制剂和人工合成制剂，在19世纪50年代末，有学者就已成功地合成了具有 24个氨基酸的ACTH多肽，即二十四肽促皮质素（替可克肽），并发现这种人工合成的ACTH与天然的ACTH之间具有相同的生物活性和作用[20]。考虑到泼尼松龙、ACTH两者不同制剂类型疗效相似[21]，以及目前关于泼尼松龙及ACTH的最佳用量及持续时间的文献证据有限，所以并未对其制剂类型及用法用量进行限制。

在EEG高峰失律缓解率部分，考虑异质性来源于W2014该项研究。4个研究除W2014对结局评估实施盲法外，余3项研究均未对评估者实施盲法，可能导致测量性偏倚的产生;各研究间临床和/或方法学的多样性是造成统计学异质性的原因。该部分纳入研究间存在统计学异质性，但本文系统评价者在得到纳入研究结果前未对可能与异质性相关的纳入研究特征进行亚组分析，在得到异质性较大结果时才对异质性进行探索分析，可能导致假设的产生。但考虑纳入研究较少，仅有4个研究，所以异质性分析的价值需谨慎对待。

本研究Meta分析提示，泼尼松龙与ACTH在治疗IS痉挛发作缓解率、EEG高峰失律消失率方面疗效相近。泼尼松龙在达到痉挛缓解时间所需时间更短。不良反应发生率两组相当，其中各研究报道不良反应主要包括：易激惹、食欲增加、胃肠反应、电解质紊乱、皮肤反应、精神神经改变、体重增加、库欣氏面容、高血压、感染等。食欲增加、体重增加、频繁哭闹、腹胀、易怒在泼尼松龙组更常见[11]。在L2004中有1例患儿因严重高血压住院2次（未具体说明为哪种干预措施）而退出研究。其他报道中偶有因感染而造成的直接死亡病例[22]。

综上所述，泼尼松龙与ACTH在治疗IS痉挛发作缓解率、EEG高峰失律消失率方面疗效相近，泼尼松龙在达到痉挛缓解时间所需时间更短，可能提示泼尼松龙在短期效果可能优于ACTH。目前关于泼尼松龙及ACTH治疗IS的RCT较少，且现有文献证据有限，对泼尼松龙与ACTH两组药物的最佳使用剂量、疗程长短尚无统一标准，两者的最佳等效剂量亦尚不清楚。仍需要更多相关的大样本临床研究对结果予以支持。

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