片剂水溶性薄膜包衣的热力学模型（TAAC）及应用

李朝飞

摘要：随着水溶性薄膜包衣工艺的推广，制药企业急需一项分析技术以定量研究包衣工艺条件。Thomas公司多年来致力于包衣设备及工艺的研究，提出了热力学模型TAAC，为制药企业开展包衣工艺研究提供了方法。本文就TAAC模型及其在包衣工艺研究中的应用进行了介绍，并以公司片剂A产品的包衣工艺转移和优化为例，举例说明TAAC模型的应用价值，以期对从事水溶性薄膜包衣工艺研究的同行有所帮助。

关键词：热力学模型;TAAC;水溶性薄膜包衣

【中图分类号】 O414.1 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）12--02

随着水溶性薄膜包衣技术的广泛应用，催生了制药行业对研究包衣工艺的分析技术的需求，这一分析技术应能描述过程参数的变化如何影响最终包衣质量。

但是这一分析技术的开发并非易事，主要的困难在于：尽管包衣过程中的变化很简单——包衣液水分蒸发的过程，但这一变化发生的真实微观环境却十分复杂，比如片剂尺寸、片剂形状、片面光洁度、水分含量等都对最终包衣质量造成影响，此外，对感官包衣质量参数的量化也十分困难，使得包衣模型的建立并非易事。

Thomas公司一直致力于包衣设备和包衣工艺的研究，近来基于热力学定律和热质传导方程，开发了热力学模型TAAC。这个模型提出了环境当量因子EEF，实现了包衣质量感官参数的量化，并提供了采用不同工艺参数生产产品的灵活性。这一模型对制药生产和研究开发是十分有用的，它使得优化工艺、从实验室批量放大到生产批量的大量工作在纸上就能进行，节省了时间和物料。

本文就TAAC模型及其应用进行了介绍，并以公司片剂A产品的包衣工艺转移和优化为例，举例说明TAAC模型的应用价值，以期对从事水溶性薄膜包衣工艺研究的同行有所帮助。

1. 热力学模型TAAC简介

TAAC（发音“tack”）是Thermodynamic Analysis Aqueous Coating 的首字母简写。顾名思义，这个模型运用热力学定律和热质传导方程来准确定义包衣锅内达到稳定包衣状态时的环境条件。

1.1TAAC模型的热力学方程

水溶性薄膜包衣简单来说，就是使用热风去蒸发喷进片床的包衣液中水分的過程。如果进风温度、湿度、风速和喷浆速率恒定不变，那么排风的温度和湿度也将保持恒定，包衣开始后将很快达到平衡状态。

为了简化研究，我们将片床看成一个整体，将其称之为控制区域【1】（如图1所示）。加热的空气蒸汽混合气体连同含水的包衣浆液进入包衣锅内的控制区域，使得进风温度轻微的降低，湿度增加。如果片床湿度未达到饱和状态，进入控制区域的空气和水的质量（包括浆液和蒸汽），等于排风的空气和蒸汽的质量。

我们假设包衣锅相对外界环境处于隔绝状态，根据能量守恒定律，包衣过程中进入包衣锅的能量和排出包衣锅的能量应该相等，系统的总焓保持恒定，热力学第一定律可以表述为【1】：

（其中mA1 = 进入控制区域的干燥空气质量，h A1 = 进入控制区域的干燥空气的焓，mv1 = 进入控制区域的水蒸气质量，hv1 = 进入控制区域的水蒸汽的焓，mLIQ= 进入控制区域的浆液质量，h LIQ = 进入控制区域的浆液的焓，mA2= 离开控制区域的空气质量，h A2 = 离开控制区域的空气的焓，mv2 = 离开控制区域的水蒸气质量，hv2 = 离开控制区域的水蒸汽的焓）

1.2环境当量因子

1.2.1、环境当量因子的概念

环境当量因子（EEF）是一个无量纲量，正比于片床中干燥面积和润湿面积的比值，它表示片床的干燥程度，同时也是对感官包衣质量参数的量化，其公式推导如下【1】：

片剂表面的水分蒸发包含传质和传热过程。传热量等于平均传热系数（hH）乘以传热面积（AH）再乘以进风温度（T∞）与片床温度（TH）的温差。同时因为浆液水分蒸发所需要的能量来源于进风气流，所以传热量也等于包衣液中蒸发水分的质量（m）乘以水的焓变值（hlg），得到如下传热方程：

同时，传质方程和传热方程具有一样的形式，只是传质的驱动力不是温度，而是蒸汽压的不同，传质方程可以表述如下：

（其中h M = 平均传质系数，AM = 传质面积，M = 水分子量，R = 通用气体常数，Pw = 传质条件下的水蒸气分压，Tw = 传质面温度，P∞ = 进风气流中水蒸气分压，T∞ = 进风温度，m =水分蒸发的质量）

上述方程都包含水分蒸发的质量（m）。将传质方程带入传热方程中，得到如下热质传递方程：

方程中传热面积AH为片床中干燥区域的面积，传质面积AM为片床中润湿区域的面积，如此AH/AM代表了片床的干燥程度，我们称其为环境当量因子EEF。

工艺参数值可以带入热质传递方程中计算出环境当量因子EEF，EEF等于AH/AM。TAAC模型的基础原则是任何工艺过程，只要片床的干燥程度相同，其最终包衣质量也相同。换句话说，任何包衣工艺条件（温度、湿度、风量、喷浆速率）只要环境当量因子EEF一样，将得到一样的包衣效果。

大量的良好包衣实践证实，环境当量因子通常在2到5之间，3.3左右是获得良好包衣的条件【1】。EEF太大表明片床过于干燥，浆液未能铺展开就已干燥，会导致片面粗糙，喷雾干燥现象严重等质量问题;EEF太小表明片床过于湿润，会造成粘片等质量事故。

1.2.2、工艺参数的改变如何影响环境当量因子

环境当量因子正比于片床中干燥面积和润湿面积的比值，其数值越大表明片床越干燥，数值越小意味着片床越润湿。如此，一切能够导致干燥条件的工艺参数变化将使EEF值增大。表1列出并总结了工艺参数的变化对EEF值造成的影响：

1.3TAAC程序介绍

利用热力学定律和热质传导方程研究包衣工艺依然很复杂，牵涉到大量的公式演算和图表数据查询。但值得庆幸的是Thomas公司将复杂的计算过程编程为TAAC程序，其软件界面如下圖2所示【2】：

在TAAC程序界面中，包衣图标左右两边都为包衣参数的输入栏，包含下列工艺参数：风速仪类型、进风温度、进风风速、进风湿度、喷浆速率、雾化空气流速、包衣液固含量。输入上述工艺参数并点击CALULATE按钮，程序将计算并在下方结果栏里显示如下结果：排风温度、排风露点（排风湿度）、进风风速（温度修正值）和环境当量因子EEF。

TAAC程序的开发极大简化了计算过程，为开展包衣工艺研究提供了很好的分析技术，但应用该程序时以下几点需要注意：

1.需要明确风速仪类型

为了准确计算进风量，需要确定包衣机采用风速仪的具体类型。以下为两类常见的风速仪：基于压力的装置（如皮托管流量计，测流嘴，文丘里流量计）;基于质量的装置（如热线式风速计）。

2.进风湿度为绝对湿度

TAAC模型处理的是绝对湿度，所以进风湿度在加热之前或之后测得都没有关系。

3.喷浆速度值必需以克每分钟为单位

喷浆速度的单位是g/min。如果你的测量工具测出来是ml/min，那ml/min测量值必须乘以浆液的比重以获得克每分钟。绝大多数的薄膜包衣浆液比重在1.01到1.04之间。

4.消除雾化空气对进风量的影响

雾化压缩空气进入包衣锅，将导致进风总量的增加，尽管相较于进风量来说雾化空气的量很小，但有些例子，尤其是在实验室水平的包衣系统中，将产生显著的影响。一般的喷枪其雾化空气用量一般在每把喷枪2到5 SCFM之间。

5.计算得到的排风温度通常比实际排风温度稍高

TAAC模型预测的理论排风温度比实际测得的排风温度稍高（通常高2℃到5℃），以下原因导致了这个不同：

●计算的排风温度基于隔绝的包衣系统。模型假设包衣管道对外界环境是完全密闭的，没有任何热量的散失和渗透。

●进风温度通常是通过单个探头测得，且探头处于管道的中间，这里的空气温度最高。混合后的进风温度将比测定值稍低。

●进风气流和片床中水蒸气发生的动能变化通常被忽略，因为这依赖于管道的确切结构和使用的进风处理装置。

●片床如同一个巨大的吸热器，包衣过程中缓慢的吸收热量，造成了排风温度的降低。

值得庆幸的是，一个给定的包衣系统其计算和测得的排风温度差值是恒定的，且这个差值可以通过将包衣机“干燥”运行测得：包衣锅不装载药片，喷枪不必使用，将进风参数设定成生产时的参数运行，运转大约一个半小时使系统稳定，你将注意到测定的排风温度比测得的进风温度低，这个差值接近于使用TAAC计算的排风温度和测得的排风温度之间的差值。

6.结果区域显示的进风量为温度修正值

进风量显示为SCFM或者SCMH，这取决于输入进风量时采用的单位，且这里显示的进风量是温度修正值。

2. 热力学模型TAAC的应用

TAAC模型对包衣生产和研究开发是十分有用的，它使得优化工艺、产品转移、批量放大等工作在纸上就能进行，节省了时间和物料。TAAC模型的通常用处如下【2】：

●优化新的或已经存在的包衣工艺

●研究进风湿度（夏天对比冬天）对包衣质量的影响。（这是一个很有用的实验，如果没有使用除湿装置）

●从一个尺寸包衣锅到另外一个尺寸包衣锅或者从一个厂家设备到另一个厂家设备的工艺转移

●从实验批量的包衣设备到生产批量包衣锅的放大

下面以对片剂A的包衣工艺研究为例，介绍TAAC模型的应用价值：

2.1、TAAC用于优化现有片剂A包衣工艺

应用TAAC程序分析片剂A现有包衣工艺，其结果见下表2。

从表中可见，现有工艺EEF=4.790，表明片床过干，工艺存在优化空间。根据工艺参数与EEF的关系，拟定如下优化方案：

优化工艺一：提高喷浆速率（从现有的35g/min/枪*3枪，提高到50g/min/枪*3枪）。喷浆速率的提高意味着包衣时间的缩短，预计提高喷浆流速后可节约30%的喷浆时间。

优化工艺二：降低进风量（由1300m³/h降低到900m³/h），预计可降低30%的能耗，达到良好包衣前提下节能降耗的目标。

2.2、TAAC用于研究不同湿度环境对片剂A包衣工艺的影响

重庆夏天极湿热，平均气温40℃，相对湿度100%RH=51 g/m3=40℃露点，冬天极干冷，平均气温10℃，相对湿度50%RH=4.7g/m3=0.06℃露点。以下使用TAAC程序分析冬夏两季不同湿度环境对片剂A包衣工艺的影响，分析结果如下表3所示：

从表中可知，重庆夏天露点温度为40.0℃时，EEF=2.407（片床过湿）;冬天露点温度为0.06℃时，EEF=3.525（包衣质量良好）。EEF差异明显，证明环境湿度的不同对包衣质量产生了较大的影响，工艺存在较大的不稳定性，固增加除湿装置以应对重庆夏天高湿的气候环境，对确保包衣质量是必要的。

2.3、TAAC用于片剂A包衣工艺的转移研究

根据公司生产场地规划调整，片剂A拟由老厂区转移至新厂区生产，转移后设备型号、批量、喷枪数量将发生变化，以下使用TAAC程序摸索新厂区包衣工艺，结果如下表4所示：

从表中可知，新厂区包衣设备采用了新的厂家和型号，包衣批量为老厂区批量的2.5倍，喷枪数量由3把增加到6把，包衣工艺将发生本质上的变化，如果利用试生产摸索的方式将耗用大量的物料和时间，现利用TAAC程序摸索新厂区包衣工艺如下：

新厂区包衣工艺拟增大进风量至4500m³/h（设备最大风量为6000 m³/h），噴浆速率拟提高至80g/min/枪*6枪，雾化空气流量加大，其它工艺参数保持不变，TAAC程序分析得出EEF=3.586，符合良好包衣的条件（EEF=3.3左右为良好包衣的条件）。

以上工艺条件将通过工艺验证去证实，减少了工艺开发的盲目性，节约了大量的时间和物料。

3. 结果与讨论

TAAC模型对促进水溶性薄膜包衣的发展是十分有用的，它使得优化工艺、工艺转移、批量放大等试验工作可以优先在纸上进行，能够预测参数制定的合理性，并通过最终工艺验证进行确证，减少了参数制定的盲目性，节省了时间和物料。

本论文以对我公司片剂A包衣工艺研究为例，说明了TAAC模型的应用价值。

首先，在优化工艺方面，得出了现有工艺片床偏干（EEF=4.790），存在优化空间的结论，并提出了优化方法：通过加大喷浆速率（从105g/min提高到150g/min）以缩短包衣时间（预计可节约30%的喷浆时间）。或可以通过降低进风量（从1300m³/h降低到900m³/h）以减少能耗（预计可节约30%的能耗）。

其次，在分析环境湿度对包衣工艺影响的研究中，得出了重庆夏天极湿热环境下EEF=2.407（片床过湿），冬天极干冷环境下EEF=3.525（质量良好），环境湿度对工艺稳定性影响很大的结论，为夏天增加除湿机提供了科学的决策依据。

最后，在产品由老厂区转移到新厂区的工艺转移研究中，结合批量和设备情况制定了新厂区包衣工艺，新工艺拟增大进风量至4500m³/h（设备最大风量为6000 m³/h），喷浆速率拟提高至80g/min/枪*6枪，TAAC程序分析得出EEF=3.586，可以获得良好的包衣质量，避免了新工艺参数制定的盲目性。

参考文献：

[1] Thomas Engineering INC.，TAAC Original Article， Pharmaceutical Technology，April，1987.

[2] Thomas Engineering INC.，Thermodynamic Analysis Aqueous Coating Program users guide，1-15.