微球经肝动脉化疗栓塞原发性肝癌的研究进展

虎银宝 赵张平 闫东 邹友健 岳雷 杨翠

摘要：原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是外科手术不能切除的中晚期肝癌的首选有效治疗方法，而微球作为一种新型的栓塞剂，近年来，有学者研究认为微球栓塞延长肝癌惠者的生存率，疗效明显、组织相容性好，不良反应少。主要分为空白微球、放射性微球、载药微球，作为一种新型栓塞材料栓塞化疗原发性肝癌的疗效存在争议，本文将载药药微球、放射性微球、空白微球三类微球治疗原发性肝癌的疗效加以综述。

关键词：微球;栓塞;肝癌

【中图分类号】 R575 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）12--01

前言

原发性肝癌（ hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，多数起源于肝细胞或胆管细胞的癌变，其发病原因可能与病毒性肝炎、肝硬化、黄曲霉素污染、家族遗传因素、化学致癌物质和环境有关[1]。目前对于肝癌的治疗手段主要有以下几种：手术切除、经肝动脉化疗栓塞术（ transarterialchemoembolization，TACE）全身化疗、局部消融治疗、肝移植、靶向药物和中医中药治疗[2]。其最初、最理想的治疗手段是外科手术切除，但是肝癌患者的早期发病隐匿、恶性度高、进展快，大多数肝癌患者初诊时已处于肿瘤发展的中晚期或者肿瘤位于肝门区侵犯肝动脉、门脉、胆管等，基本失去手术机会。当肝脏发生恶性肿瘤时肝肿瘤组织90%以上的血供来源于肝动脉，这种改变为TACE治疗肝癌提供了前提条件。TACE治疗可以直接阻断肿瘤的供血，控制肿瘤的生长，使肿瘤发生缺血、缺氧而萎缩变小。为了提高TACE疗效，研究者对微球栓塞治疗肝癌进行了大量探索，本文将载药药微球、放射性微球及空白微球三类栓塞治疗原发性肝癌的疗效加以综述。

1. 空白微球

目前用于肝癌治疗的空白微球有：三丙烯基明胶微球（Embospheres）、 Contour-SE、（聚乙烯醇微球）、 Headblock、Embozene微球、淀粉微球及海藻酸钠微球（KMG）等。Embosphere微球是一种包裹有胶原蛋白的丙烯酸树脂聚合物，该微球特有的胶原蛋白层对血管壁的黏附性结合及其不可生物吸收的特点，保证了对血管完全持久的栓塞，是一种新型栓塞剂，特点有：栓塞持久，高度亲水性和良好的生物相容性，无炎症反应和降解。陈红栓等[3]回顾性分析41例经确诊的原发性肝癌用微球联合碘化油化疗栓塞治疗，结果微球组患者接受治疗次数明显少于碘化油组，微球组总有效率38.1%，获益率90.5%;对照组总有效率30.0%，获益率为80.0%。

2. 载药微球（dug- eluting beads）

载药微球是将化疗药物和载体如白蛋白、明胶、淀粉、乙基纤维素等混合在一起，经交联反应或热降解法等方法制作而成，载药微球药物加载机制，主要是阳离子与阴离子基团相互作用，同时也有吸附作用[4]。近年来，随着微球制剂材料的研究发展，将抗肿瘤药物与微球相结合的带药微球应用于栓塞化疗原发性肝癌治疗中，已成为研究的热点。带药微球在发挥栓塞作用的同时，微球中抗癌药在肿瘤细胞内缓慢释放出来，使抗癌药物在肿瘤细胞中保持高浓度和长时间的作用，而血浆中的药物低浓度，从而可提高疗效，降低对其他器官的毒副作用。 Diane等[5]的一项单中心二期临床试验表明带药微球治疗肝癌后患者的1年总体生存率和2年生存率分别为65%和55%，平均生存时间为26个月，而之前的临床试验显示1年总体生存率和2年生存率92.5%和88.9%明。目前，临床上用于肝细胞癌治疗的载药微球 DC Bead、 Hepasphere、Microsphere、Callisphere等。

3. 放射性微球

肝癌外照射治疗受正常肝组织耐受量的影响，疗效较差，肝癌局部内照射治疗，逐渐引起人們的关注，20世纪60年代研究者利用胶体90Y通过经皮瘤内注射和经皮肝动脉内注射治疗肿瘤获得成功，这标志着放射性核素局部内照射治疗肿瘤的开始[15]。但由于条件有限对微球的研究不熟悉，当时只能使用胶体或树脂制成的放射性微球。该类微球的缺点是容易引起骨髓抑制和不可逆转的肺纤维化等严重的全身性不良反应。颜志平等[6]对19例肝癌病人行肝动脉灌注90Y玻璃微球在肿瘤和正常肝的分布比为3：1，肿瘤所接受平均剂量为85Gy，结果治疗后50%病人AFP下降所有患者的疼痛均减轻，但对晚期肝癌疗效欠佳。也有学者认为内放疗性栓塞具有阻断血流和内照射双重协同效应。

4. 总结与展望

载药微球在栓塞的同时里面承载的抗癌药物缓慢释放出来，使局部肿瘤细胞内药物呈高浓度和长时间作用，而血浆中药物低浓度，以高疗效，低毒性运用于临床，但是其昂贵的价格及我国很多地方的医疗条件、医保政策等限制了载药微球在临床的广泛应用。放射性微球发挥的主要作用是其内部承载的放射性核素释放出来的放射电离作用，而不是栓塞作用，在局部癌细胞接受放射性微球缓慢释放出来的高能量辐射，杀灭癌细胞，而肿瘤周围的肝脏组织和相邻的其它器官只接受很低剂量的放射，疗效高，不良反应少。但是其价格昂贵，放射性微球在肝内分布不均匀，肿瘤坏死不完全，甚至引起严重的骨髓抑制、放射性肝炎和放射性肺炎。 空白微球可永久栓塞小动脉，栓塞效果明显，压缩性好能更好的贴合与血管壁，阻断血供较彻底，微循环水平的侧枝循环难以建立，组织相容性好，不良反应少，可单独使用，也可与化疗药物或碘油联合使用。但是空白微球表面或内部存在许多微小的渗水孔，从而空白微球是否有一定量的载药功能有待于研究发展。目前介入治疗仍处在经验性技术阶段，因为肝癌患者个体差异较大，患者的经济情况，肝功能情况、肿瘤大小、部位、血供（富、乏血供）均可不同，故根据患者的情况所使用微球的种类、大小，量的多少都是作为一名医生必须认真、负责的考虑，努力追求每个病人都能达到个体化治疗。

参考文献：

[1]红岩.肝癌介入治疗的现状与展望[J].临床肝胆病杂志，2016，32（1）：3-8.

[2] 杨积慧，颜志平，王建华，等.ContourSe微球联合碘化油栓塞治疗大肝癌的初步临床研究[J].中国临床医学，2008，15（6）：798-801.

[3] 罗剑钧，颜志平，王建华，等.微球+碘化油联合栓塞与碘化油单独栓塞治疗肝癌的比较研究[J].中国计算机成像杂志，2008，14（2）154-159.

[4] 陈红栓，白旭明，程龙，等.栓塞微球联合碘化油化疗栓塞治疗肝癌的临床研究[J].实用医学影像杂志，2012，13（4）：266-269.

[5]周官辉，孙军辉，张岳林，等.HepaSphere载药微球栓塞治疗不可切除肝癌15例.介入放射学杂志，2015，24（10）：869-872.