脓毒症的生物标志物研究进展

阴镜宇

摘要：脓毒症是全球重症监护病房的常见疾病，与相关的发病率和死亡率相关。脓毒症治疗的决定性因素是早期诊断，因为通过早期消除感染焦点，尽可能快地施用抗菌素以及稳定血流动力学情况，可以显着改善所治疗患者的预后。然而，目前缺乏脓毒症诊断的金标准，其生物标志物缺乏足够的敏感性或特异性，迫切需要继续研究以确定新的生物标志物以及测量它们的新方法。因此，在本综述中，我们综述了脓毒症生物标志物的研究进展。

关键词：生物标志物，全身炎症反应，脓毒症

【中图分类号】 G644.5 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）12--01

脓毒症是现代医学中最严重的问题之一。脓毒症作为几种地方病和流行病的表现形式，对人类历史产生了深远的影响。2017 年全球记录的脓毒症病例为 4890 万例，与脓毒症相关的死亡为 1 100 万例，约占全球所有死亡病例的 20%[1]。今天，脓毒症仍然是全世界发病和死亡的主要原因。实际病例数不详，因为来自发展中国家的信息有限。根据高收入国家数据推断，全球估计有3150万例脓毒症和1940万例病例，其中530万例死亡[2]。此外，抗菌素耐药性和院内败血症的上升一直是一个令人担忧的问题，研究表明，到2050年，全球每年将有1000万人因卫生保健相关感染而死亡[3]，脓毒症是指明确或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征。严重脓毒症是指脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或組织灌注不足。脓毒性休克是指脓毒症伴其所致的低血压，虽经液体治疗仍无法逆转。

脓毒症患者的长期结局非常令人沮丧：75%在脓毒症和脓毒性休克中幸存下来的人表现出器官衰竭的迹象，并经历持续的功能缺陷。因此对脓毒症的早期诊断及治疗尤为重要，生物标志物可能是预测，识别或提供治疗脓毒症的新方法、新途径。在之前的一篇综述中，确定了3370个参考文献，报告了178种与败血症相关的不同生物标志物。已经提出了许多潜在的脓毒症生物标志物，降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP）是最常研究的。脓毒症管理的存活脓毒症运动指南提到，脓毒症生物标志物可以补充临床评估。

尽管医学科学和护理取得了巨大进步，但脓毒症仍然是一个挑战，需要正确定义，识别和治疗，因此，在早期阶段对鉴别脓毒症或脓毒性休克患者的新诊断生物标志物进行评估至关重要。

1.PTX-3

Pentraxin-3（PTX-3）是一种急性期蛋白，代表长五联新亚家族。PTX-3的产生由细胞因子如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和Toll样受体（TLR）激动剂强烈诱导，但白细胞介素6（IL-6）或干扰素不强烈诱导。PTX-3在炎症过程中在各种细胞中表达，如树突状细胞、单核细胞、内皮细胞或嗜中性粒细胞。几项研究发现，由于各种特异性感染因子（如烟曲霉菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、脑膜炎奈瑟菌和多种病毒）导致PTX-3表达增加。PTX-3似乎揭示了作为感染性疾病和脓毒症患者早期诊断和预后生物标志物的显着潜力[4]。在白蛋白意大利结局脓毒症（ALBIOS）研究中纳入的958名脓毒症或脓毒性休克患者中，对血浆PTX-3进行了评估。研究人员评估了PTX-3水平与临床严重程度，器官功能障碍，治疗和90天内死亡率之间的可能关联。PTX-3水平在脓毒症发作时升高，并随着疾病严重程度和器官功能障碍的数量而增加。PTX-3水平在第1-7天之间下降，但在脓毒性休克患者中这一比例较低[5]。在一项前瞻性观察性分析中，PTX-3、IL-6、降钙素原（PCT）和乳酸联合检测在预测脓毒症或脓毒性休克患者28天全因死亡率方面表现优异，优于序贯器官衰竭评估（SOFA）评分[6]。PTX-3 的产生不依赖肝脏，在反映快速炎症过程方面优于传统的生物标志物。多项研究已经证明其较好的诊断价值，认为其诊断能力并不弱于PCT和CRP。

2.micro-RNA

microRNA是一种小型的非编码RNA分子，在RNA沉默和转录后基因表达调控中起作用。ncRNA和mRNA正在作为败血症生物标志物进行研究。例如，与健康对照组相比，脓毒症患者中长距离非编码转移相关性肺腺癌转录本 1 （lnc-MALAT1） 和微 RNA （miR）-125a 增加，并且与 APACHE-II 评分、SOFA 评分、血清肌酐、CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-8 呈正相关。lnc-MALAT1/miR-125a轴也是28日死亡风险增加的预测因子[7]。在另一项研究中，与非ARDS患者相比，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的lnc-MALAT1表达增加（AUROC：0.674）。非幸存者与幸存者的比较（AUROC：0.651），且与APACHE-II和SOFA评分、CRP、PCT、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17呈正相关[8]。

在诊断方面，miR-16a 作为新生儿败血症的诊断标志物，可抑制IL-6 和TNF-α 等促炎因子的mRNA 表达 ，并促进 IL-10 等抗炎因子 mRNA 表达。 miR-328 也表现出了较好的诊断潜能 （AUC=0.926）， 抑制 miR-328 的表达水平可以改善脓毒症患者的 心功能障碍和心脏炎症。Hermann 等的研究 表明，miR-193a-5p 和 miR-542-3p 可用于鉴别非感 染性疾病和感染性疾病 （社区获得性肺炎或脓毒 症），miR-1 246 的表达水平随着疾病严重程度的增 加而发生显著变化，从而鉴别健康人群、社区获得性肺炎和脓毒症。

3.CRP

CRP是使用和研究最广泛的生物标志物之一，是一种五聚体急性期反应蛋白，其构象有助于触发补体活化并激活血小板、单核细胞和内皮细胞，CRP水平的升高主要是由白细胞介素（IL）-6和IL-1β在炎症过程的急性期作用于负责CRP转录的基因引起的[9]。此外，一项前瞻性多中心队列研究追踪了 483 名成年患者，这些患者因脓毒症住院治疗了长达一年。在住院期间和之后的五个时间点评估IL-6，高灵敏度C反应蛋白（hs-CRP），可溶性程序性死亡配体1（sPD-L1），E选择素和细胞间粘附分子1（ICAM-1）。对具有过度炎症的表型（高水平的IL-6和hs-CRP）和免疫抑制表型（高sPD-L1水平）进行了比较。与正常表型相比，高炎症和免疫抑制表型均具有较高的6个月再入院率和1年死亡率，均为全因且可归因于心血管或癌症[10]。

4.PCT

降钙素原（PCT）是降钙素的激素原，由11号染色体上的降钙素-I（CALC-1）基因编码，包含114-116个氨基酸。PCT在甲状腺的C细胞中产生并转化为降钙素，没有PCT释放到血液中。在炎症过程中，PCT通过刺激细菌成分直接产生或由各种炎症介质（如IL-6和TNF-α诱导。PCT和presepsin在预测脓毒症阳性结果方面表现相似，AUROC值分别为0.75和0.73。另一项研究显示，在预测菌血症方面，PCT的AUROC值为0.87，presepsin的AUROC值为0.78。脓毒症和脓毒性休克患者的血浆前肽和PCT水平逐渐高于非脓毒性患者[11]。Evdoxia与其同事的研究表明PCT指导的抗微生物药物早期停药可降低28天死亡率，这些研究表明使用PCT指导可以有效缩短抗生素治疗的持续时间[12]。Presepsin 是革兰阴性菌细胞壁中 LPS 的受体之 一，全血与细菌共培养结果表明革兰阴性菌诱导 的 Presepsin 水平高于革兰阳性菌，说明 Presepsin 具有鉴别细菌感染种类的潜能。

早期诊断和正确治疗是降低脓毒症病死率的关键。但由于脓毒症病理生理机制复杂，个体差异较大，体征和症状无特异性，早期诊断极为困难。研究和开发脓毒症和脓毒性休克的特定生化标志物和分子诊断可以改善对患者疾病的评估，并促进病原體的检测，它还可以促进更准确的药物使用和改善脓毒症的临床管理。脓毒症有众多候选生物标志物，本文综述了PTX-3、micro-RNA、CRP、PCT的作用及效能，这些候选标志物在脓毒症发病机制中的作用以及最佳联合使用策略，都需要进一步的研究，以供将来的临床使用。

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