高药物安全性药用气雾剂橡胶垫圈生产质量控制点的研究*

林 洁，赵 琳，李卓霖

(1 石家庄科技职业学院，河北 石家庄 052165；2 河北瑞威科技有限公司，河北 石家庄 050000；3 河北北方学院经济管理学院，河北 张家口 075000)

药用气雾剂(以下简称气雾剂)是一类常用的药物剂型，系指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。

近几年医护人员对药用气雾剂的临床应用效果进行了不断探讨，发现在治疗新生儿呼吸窘迫综合征[1]、小儿哮喘[2]、咽峡炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等疗效显著，且使用方便。随着国民经济的不断提高，加上更好地生活、卫生、健康意识的提高，气雾剂的需求量越来越大。据统计，2016年需求量为2.21亿罐，2017年需求量为2.34亿罐，2018年需求量为2.52亿罐，存在着明显的递增趋势。在我国气雾剂有广阔的发展前景。

气雾剂阀门系统中的橡胶垫圈(以下简称垫圈)属于本药品的包装材料范畴，分别套在门杆上，位于定量室的上下两端，起密封的作用[3]。阀门系统的结构图见图1。气雾剂在使用过程中，垫圈会接触药液，有可能通过吸收、吸附、浸透、抽提等方式影响和污染药物，导致药物疗效降低或失效，严重时还会危机患者的健康或生命。因此垫圈要有严格的化学性能[4]、生物性能和相容性要求，同时还要有极好的弹性和回弹性，即为高药物安全性药用气雾剂垫圈。其在生产时，应考虑上述各种性能要求。

基于垫圈的性能要求，在配方设计上生胶选用化学、物理及生物性能优异的溴化丁基橡胶，填充/补强剂选用高岭土、着色剂选用二氧化钛颜料和炭黑，交联剂选用工业硫黄，活化剂选用工业轻质氧化镁。垫圈没有相关的国家标准、行业标准及地方标准，均执行生产企业的企业标准。结合垫圈的使用需求，一般需监控外观、鉴别、尺寸、不溶性微粒、溶出物试验、易挥发性硫化物、生物试验等性能指标。

图1 阀门系统的结构图Fig.1 structural diagram of valve system

本文系统分析问题，对垫圈生产质量控制点进行研究，期望为后续的相关研究提供借鉴。

1 生产质量控制点的设置

1.1 意 义

生产过程中的质量控制是指对生产过程中影响产品质量的各种因素进行控制，确保生产出合格的产品。生产过程的质量控制是质量环的重要组成部分，是稳定提高产品质量的关键环节，是企业建立质量体系的基础。通常是指在生产过程中为确保产品质量而进行的各种活动，尤其以工序过程质量控制更为重要。因垫圈是药用橡胶制品，工序过程质量控制点及控制点内容，又要结合药用制品和橡胶制品的特点来设置。

1.2 控制点的设置

每个厂家根据原材料水平、硬件设施、人员素质等情况不同，生产过程中质量控制点的设置位置和数量也不尽相同。图2为垫圈生产厂家适用的生产过程中的质量控制点的设置。图2中标明了不同工序、不同岗位控制点的控制内容。

图2 质量控制点的设置Fig.2 Setting of quality control points

2 结果与讨论

2.1 原材料检验的质量控制

原辅材料入厂后，需经检验，合格后用于生产。垫圈原辅材料通常检查的内容有：含量、粒径及分布、杂质、灰分、挥发份、盐酸不溶物、灼烧减量及酸碱度等，具体依据配合剂的不同类型而异。在使用的过程中，需控制外观、规范性和与工艺的相符性。所有原辅材料标识清晰、完整，标识内容包括材料名称、批次、产地、生产批号、生产日期等内容。原辅材料外包装应清洁、无破损。粉料使用时，外观正常，无明显潮湿、结团。原辅材料与配方规定相符。每种原辅料检查比例≥20%。以上内容，QA每班抽查。

2.2 配料的质量控制

配合开始前，需校准称量器具，中小料配合用电子秤及胶料投料用皮带秤、电子秤，每班用标准砝码校准，及时记录。配合称量需准确操作，完整记录，内容包括配方号、数量、材料使用情况。复核配合好的中小料重量，每种配方抽查比例≥10%。复核多种材料配合总重量,不符合者应认真分析原因，不得随意用一种材料平衡总量，不符合要求的报废。认真填写批生产记录，项目齐全完整，不得代签名和不签名。

块状或粗粒配合剂必须经过粉碎或磨细后才能使用。粉末状配合剂粒度或粒度分布达不到标准的，或已经结团及含有机械杂质的必须经过筛选，去除机械杂质、较大颗粒与结团。

2.3 密炼、开炼混炼的质量控制

按炼胶工艺进行操作。炼胶结束后和更换配方前，需将密炼机和开炼机彻底打扫干净。混炼胶停放时应有标识，标识内容包括配方号、混炼日时间、混炼操作工、班组、检验情况等信息。混炼胶的质量对其后续加工性能、半成品质量及成品的质量，起着决定性的影响。评价混炼胶质量的主要性能指标是配合剂的混合均匀程度、分散度、胶料的可塑度和粘度及成品的性能。

影响混炼的因素有许多，图3为相同配方、相同的混炼工艺，采用不同型号的密炼机的混炼效果。从图3分析得：相同的配方、相同的混炼工艺，采用型号不同的密炼机混炼，受密炼机的密封情况、转子的磨损程度和冷却效果不同的影响，混炼胶的质量有所不同。

图3 不同型号密炼机的混炼效果差异Fig.3 Mixing effect difference of different internal mixer

图4 硫化仪曲线Fig.4 Vulcanizer curve

在生产中, 每辊的混炼胶都要进行快速检验。快速检验的项目主要有可塑度、硬度、密度、门尼粘度和硫化曲线。上述快速检验项目较为繁琐，近年来，广泛采用仪器和设备来进行胶料质量的检验，最常用的就是硫化仪和密炼机混炼工艺微机监控以及开炼机的炼胶电流曲线。图4为硫化仪曲线和密炼机混炼工艺微机监控图。从图4分析可得，硫化仪曲线吻合度高，生产工艺稳定。为了监控胶料的均匀性，每辊的混炼胶需在不同的三个位置各取一块胶料检测，数据基本吻合才表示胶料均匀。

2.4 出型的质量控制

混炼胶料外观和性能合格，停放时间完成后，进行出型。挤出机出型要控制好辊筒、螺杆、塑化段、挤出段、机头的温度，挤出转速和挤出压力。压延机出型要控制好粗炼、细炼时辊筒的温度和炼胶量。

2.5 硫化的质量控制

在硫化过程中，橡胶经过一系列复杂的化学反应，由线型结构变成网状结构，具有了交联橡胶的高弹性，进而获得了使用价值。硫化岗位要控制好硫化三要素(时间、温度、压力)及放气工艺。为了保证产品的尺寸，还要控制加胶量。经总结，垫圈分模边厚度0.6～0.8 mm最为适宜。

为了保证垫圈的外观质量和延长模具的洗型周期，硫化岗位要做好垫圈的脱模工作。目前保证脱模最有效的方式是在模具上喷涂脱模剂。脱模剂有永久、半永久两种，半永久又有氟系、硅系之分。可根据胶料配方和模具材质的具体情况来选择。同时选择口径适宜的喷枪，在合适的喷涂压力和模具表面温度的情况下喷涂。经使用总结，在恒定压力和温度下，脱模剂的速度随着距离的增加而减小，最大速度在喷嘴处。脱模剂的轨迹几乎像锥形一样扩散，而较高的出口速度将实现更好的均匀性。喷涂脱模剂的频率、喷涂工艺和固化时间要有明确的工艺要求。

2.6 冲切、粗洗的质量控制

冲切岗位要控制设备风压、冲切速度、进刀深度，保证产品冲切后无毛刺、胶丝、大边、啃边。冲边液要合理配制，既能起到润滑作用，又不能粘附异物，同时还要易于下一工序的清洗[5]。粗洗要控制震动筛的频率、喷淋筒转速和喷淋水压。

2.7 抽提的质量控制

抽提是保证垫圈化学性能的重要手段。通过抽提，将过剩的硫化剂、促进剂和防老剂，以及反应产物从垫圈内浸取出来，保证产品的化学性能。表1为抽提前后，垫圈的化学性能。抽提条件：(0.3%～0.5%)×(0.150±0.005) MPa×120 min。

表1 化学性能Table 1 Chemical properties

从表1分析可得，抽提过程将垫圈可浸出物去除一部分，提高了它的纯净度，成品紫外吸收度、易氧化物两项指标提升。密封性与垫圈的强力有关。垫圈的强力除了与生胶种类、配方体系、硫化过程中的交联密度有关，还与生产过程中的强力损失有关系。抽提过程是一种热老化过程，在这个过程中，垫圈强力会随着工艺时间及工艺压力的增加而降低，因此在保证质量的情况下，又不能过度抽提。所以，生产中一般会在这个工序设置快速检验项目。快速检验项目，各个厂家不尽相同，可根究实际情况设置。快检的目的是保证工艺参数的稳定，消除罐与罐之间的差异。图5为垫圈澄清度的监控。

图5 澄清度的监控Fig.5 Monitoring of clarity

目前也有厂家本着保护环境的想法，尝试减少碱用量或者用中性盐溶液代替碱溶液来进行抽提。 但效果还需要由不同垫圈生产厂家来进行验证。

2.8 清洗、硅化、烘干的质量控制

抽提后的垫圈，用专用清洗机进行清洗、硅化、烘干。此工序需监控洁净度、硅油的涂布情况、烘干情况、包装数量及常规理化性能，合格后用双层无菌袋包装，外包装采用瓦楞纸箱。

3 结 论

通过以上的研究分析出，产品质量的稳定提高取决于工序质量的稳定提高，如果工序发生异常能迅速消除，保持工序的稳定，就能不断提高制造质量，实现质量控制的计划目标值。作为药用制品，垫圈有严格的化学性能、生物性能和相容性要求，同时还要有极好的弹性和回弹性。要保证最终产品的质量，就必须从生产的源头原材料开始，并在生产的每个环节都设置质量控制点，加强生产工艺管理和过程质量管理，才能确保垫圈质量及其预定适用性(保护性、安全性、相容性、功能性)。这项工作任重而道远，需有计划、有规划，坚持不懈、持之以恒的去努力。