RNA甲基化中METTL3、METTL14与结直肠癌的研究进展

李柏濠 周国庆

摘要：隨着对RNA甲基化的深入研究，发现RNA修饰与结直肠癌的发生、发展和预后密切相关。RNA化学修饰，包括6-甲基腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、1-甲基腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、假尿嘧啶及其修饰酶，在此，我们将重点介绍6-甲基腺嘌呤（m6A）中的METTL3、METTL14在结直肠癌中的作用。

关键词：结直肠癌，RNA甲基化，METTL3，METTL14

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。异常表达的m6A writer、m6A eraser和m6A reader通过调节不同RNA中m6A的水平，影响下游通路的功能，m6A作为翻译后RNA修饰，通过m6A甲基转移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）和m6A特异性结合蛋白（reader）调节。其中，甲基转移酶催化RNA中m6A对腺苷酸的修饰，该RNA由多种蛋白质组成，如METTL3、METTL14、WTAP，在本综述中，我们介绍METTL与METTL14在结直肠癌中的功能。

METTL3在结直肠癌患者的肿瘤组织中表达增加，其表达越高，患者的预后越差[1]。其过度表达抑制SOCS2并促进LGR5启动子活性，以维持结肠癌细胞的细胞增殖[2]。其靶向YPEL5 m6A修饰位点以抑制其表达并促进结直肠癌的进展。METTL3通过甲基化CCNE1 3′UTR mRNA的m6A位点来稳定其表达水平，以增加细胞周期蛋白E1的表达，促进结直肠癌细胞增殖;通过直接或间接上调MYC表达促进结直肠癌细胞的恶性增殖。在间接机制中，发现METTL3可能通过WNT、TGF-β和其他信号通路上调MYC的表达。MYC的表达被IGF2BP1识别，其稳定性增强依赖于m6A-IGF2BP1。此外，其通过m6A/IGF2BP2依赖机制增加PTTG3P的表达，并调节PTTG3P/YAP1轴，以诱导结肠癌细胞增殖并促进结肠癌进展。METTL3通过在甲基结合蛋白IGF2BP的作用下调节m6A表达并稳定m6A，从而调节HK2和SLC2A1的表达水平，从而进一步促进糖酵解途径的激活，诱导结直肠癌细胞的恶性增殖。METTL3对GLUT1 mRNA进行m6A修饰，以提高其mRN稳定性和翻译水平，并促进葡萄糖代谢和结直肠癌的发生。通过调节m6A-GLUT1-mTORC1轴，METTL3积极参与结直肠癌的增殖，同时抑制mTORC1和METTL3对结直肠癌的治疗具有相加作用。结直肠癌中过度表达的m6A甲基可以通过上调pri-miR-1246的甲基化水平来增加miRNA-1246的表达，并通过下调转移相关抑制基因SPRED2的表达进一步导致肿瘤转移。MAPK可以调节上皮-间充质转化过程，从而影响肿瘤转移。METTL3通过m6A-IGF2BP2依赖机制增加SOX2的甲基化水平并增强甲基化SOX2的稳定性，从而调节结直肠癌的进展和迁移。肿瘤抑制METTL3在结直肠癌中的表达水平较低，它失去了对MAPK信号通路中p38/ERK的抑制作用，并促进结直肠癌的迁移。

METTL14在结直肠癌中表达水平较低。METTL14的表达越高，患者的总生存期越长，其的过度表达可以抑制结直肠癌的转移和进展[3]。METTL14敲除可降低其下游靶点SOX4的m6A水平，导致YTHDF2对修饰的SOX4 mRNA的识别降低，从而增加SOX4基因表达，促进SOX4介导的EMT过程和PI3K/AKT信号通路的活性，导致结直肠癌的恶性进展。研究人员发现抑制METTL14可以促进结直肠癌的进展和转移[4]。在结直肠癌患者的肿瘤组织中，METTL14的表达与CD8+T细胞浸润呈负相关。降低TAM亚群C1q+细胞中METTL14的表达可促进结肠癌细胞生长并阻止CD8+T细胞浸润。降低C1q+细胞中Ebi3的表达水平可以恢复CD8+T细胞的抗肿瘤杀伤能力，而METTL14表达的缺失可以降低C1q+细胞中Ebi3 mRNA的m6A修饰水平，促进其转录水平的提高。

结论：在结直肠癌中，m6A甲基化修饰的甲基转移酶复合物，包括METTL3，它起着主要的催化作用，已被深入研究，并参与调节肿瘤发展和凋亡中的多种经典信号通路。然而，对于其他writer分子的研究仍然很少，并且WTAP和METTL16在结直肠肿瘤中的作用仍然不清楚，它们可以独立发挥作用。在特定细胞类型或肿瘤微环境中鉴定精确的表位转录组生物标志物和鉴定异常修饰的致癌或肿瘤抑制效应对于寻找精确的分子靶标和开发高选择性和有效的治疗方法具有重要意义。

参考文献：

[1]Zhou D， Tang W， Xu Y， et al. METTL3/YTHDF2 m6A axis accelerates colorectal carcinogenesis through epigenetically suppressing YPEL5.Mol Oncol. 2021;15（8）：2172-2184. doi：10.1002/1878-0261.12898

[2]Xu J， Chen Q， Tian K， et al. m6A methyltransferase METTL3 maintains colon cancer tumorigenicity by suppressing SOCS2 to promote cell proliferation. Oncol Rep. 2020;44（3）：973-986. doi：10.3892/or.2020.7665

[3]Chen X， Xu M， Xu X， et al. METTL14 Suppresses CRC Progression via Regulating N6-Methyladenosine-Dependent Primary miR-375 Processing. Mol Ther. 2020;28（2）：599-612. doi：10.1016/j.ymthe.2019.11.016