外周血炎症指标与宫颈癌临床病理特征的相关性

孙小凡，刘贵朋

（中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004）

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，对女性健康造成极大威胁。据统计，全球每年约有50 万宫颈癌新确诊病例和 27.5万死亡病例，近1/3 的患者死于宫颈癌复发或进展［1］。目前，宫颈癌病情的评估主要依赖于临床分期、淋巴结转移情况、间质浸润深度、分化程度、病理类型等临床病理因素［2］，但这些因素只有在术后才能准确获取。因此，寻找可在术前预测上述宫颈癌临床病理因素的非侵入性检测指标，对宫颈癌患者病情的术前评估有重要价值。炎症反应在肿瘤的发生、进展、侵袭和转移等不同阶段发挥至关重要的作用［3］。当机体形成肿瘤时，大量炎症细胞浸润于肿瘤间质中，这些炎症细胞及其释放的炎性因子与肿瘤细胞相互作用，共同形成肿瘤炎症微环境，该过程伴随着外周血炎症指标的改变［4］。本研究旨在探讨宫颈癌患者术前外周血不同炎症指标与临床病理特征的相关性，以期为临床术前评估宫颈癌患者的病情和选择合理的治疗方案提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2018年1月至2020年12月中国医科大学附属盛京医院妇科收治的439例首次行宫颈癌根治术的患者，年龄25～78岁，中位年龄52岁。纳入标准：（1）术前经宫颈活体组织检查确诊为宫颈癌者；（2）病历资料完整者；（3）术前未进行放化疗等抗肿瘤治疗者；（4）初次接受治疗并行宫颈癌根治术者；（4）术前1周内进行血常规、凝血和肝功能检查者；（5）未合并其他恶性肿瘤者；（6）术前未合并严重肝肾功能不全、血液系统和免疫系统疾病，无明显炎症和感染者。

1.2 检测指标和分期标准

根据患者术前1周内的血常规、凝血和肝功能检查结果获得炎症指标：单一指标包括中性粒细胞（neutrophil，NE）、淋巴细胞（lymphocyte，L）、单核细胞（monocyte，M）、血小板（platelet，PLT）、嗜酸细胞（eosinophil，E）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、白蛋白（albumin，Alb）；联合指标包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）、嗜酸细胞与淋巴细胞比值（eosinophil-to-lymphocyte ratio，ELR）、嗜酸细胞与血小板比值（eosinophil-to-platelet ratio，EPR）、纤维蛋白原与白蛋白比值（fibrinogen-to-albumin ratio，FAR）、系统免疫炎症指数（systemic immune inflammatory index，SII）。SII=血小板计数×中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值。宫颈癌临床分期：采用国际妇产科联盟（FIGO）2018年的临床分期标准。

1.3 分组

由于各炎症指标均不服从正态分布，因此根据各炎症指标中位数进行分组：高NE组（NE≥3.4×109/L）、低NE组（NE＜3.4×109/L）；高L组（L≥1.7×109/L）、低L组（L＜1.7×109/L）；高M组（M≥0.4×109/L）、低M组（M＜0.4×109/L）；高PLT组（PLT≥237×109/L）、低PLT组（PLT＜237×109/L）；高E组（E≥0.08×109/L）、低E组（E＜0.08×109/L）；高FIB组（FIB≥2.9 g/L）、低FIB组（FIB＜2.9 g/L）；高Alb组（Alb≥43.1 g/L）、低Alb组（Alb＜43.1 g/L）；高NLR组（NLR≥1.937 5）、低NLR组（NLR＜1.937 5）；高PLR组（PLR≥136.923）、低PLR组（PLR＜136.923）；高LMR组（LMR≥4.75）、低LMR组（LMR＜4.75）；高ELR组（ELR≥0.047）、低ELR组（ELR＜0.047）；高EPR组（EPR≥0.000 343 75）、低EPR组（EPR＜0.000 343 75）；高FAR组（FAR≥0.067 8）、低FAR组（FAR＜0.067 8）；高SII组（SII≥468.666）、低SII组（SII＜468.666）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料用率表示，采用χ2或Fisher确切概率检验进行比较。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前外周血FAR、EPR、FIB水平与宫颈癌各临床病理特征的关系

FAR、EPR、FIB水平与间质浸润深度和临床分期有关（P＜ 0.05），而与肿瘤病灶大小、分化程度、病理类型、淋巴转移和脉管浸润无关（P＞ 0.05）。高FAR、高EPR、高FIB组中间质浸润深度＞1/2肌层的患者比例分别高于低FAR、低EPR、低FIB组（P＜0.05）。与低FAR组比较，高FAR组中ⅠA期患者比例低（χ2=5.829，P=0.016），但2组比较ⅠB期、ⅡA期和Ⅲ期患者比例的差异无统计学意义（均P＞ 0.05）。与低EPR组比较，高EPR组中ⅠA期患者比例低（χ2=6.063，P=0.014），Ⅲ期患者比例高（χ2=4.182，P=0.041），但2组比较ⅠB期和ⅡA期患者比例的差异无统计学意义（均P＞ 0.05）。与低FIB组比较，高FIB组中ⅠA期患者比例低（χ2=11.302，P=0.001），ⅡA期患者比例高（χ2=4.007，P=0.045），但2组比较ⅠB期和Ⅲ期患者比例的差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 术前外周血FAR、EPR、FIB与宫颈癌临床病理特征的相关性Tab.1 Relationship of the clinicopathological features of cervical cancer with FAR，EPR，and preoperative peripheral blood level of FIB

2.2 术前外周血SII、NE、PLT水平与宫颈癌各临床病理特征的关系

SII、NE、PLT水平与肿瘤病灶大小有关（P＜ 0.05），高SII、高NE、高PLT组中肿瘤病灶≥4 cm的患者比例分别高于低SII、低NE、低PLT组（χ2=8.038，P=0.005；χ2=8.599，P=0.003；χ2=13.008，P＜ 0.001）。SII、NE、PLT水平与临床分期、间质浸润深度、分化程度、病理类型、淋巴转移和脉管浸润无关（P＞ 0.05）。见表2。

表2 术前外周血SII、PLT、NE与宫颈癌临床病理特征的相关性Tab.2 Relationship of the clinicopathological features of cervical cancer with SII and preoperative peripheral blood levels of PLT and NE

2.3 术前外周血M、E、PLR与宫颈癌各临床病理特征的关系

M、E水平与淋巴转移有关，高M、高E组中伴有淋巴转移的患者比例分别高于低M、低E组（P＜0.05），而M、E水平与临床分期、间质浸润深度、肿瘤病灶大小、分化程度、病理类型和脉管浸润无关（P＞0.05）。PLR与分化程度有关（P＜ 0.05），与低PLR组比较，高PLR组中分化患者比例低（χ2=7.128，P=0.008），低分化患者比例高（χ2=5.128，P=0.024），2组比较高分化患者比例的差异无统计学意义（P＞0.05）；PLR与临床分期、间质浸润深度、肿瘤病灶大小、淋巴转移、病理类型和脉管浸润无关（P＞0.05）。见表3。

表3 术前外周血M、E、PLR与宫颈癌临床病理特征的相关性Tab.3 Relationship of the clinicopathological features of cervical cancer with preoperative peripheral blood levels of M and E and PLR

2.4 术前外周血NLR、LMR、ELR、L、Alb水平与宫颈癌各临床病理特征的关系

术前外周血NLR、LMR、ELR、L、Alb水平与临床分期、间质浸润深度、肿瘤病灶大小、淋巴转移、分化程度、病理类型和脉管浸润均无关（P＞ 0.05）。

3 讨论

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，已成为女性主要死因之一，且随着社会的发展及环境、生活方式等因素的改变，宫颈癌患者发病呈年轻化趋势［5］。目前，宫颈癌的治疗主要是早期患者行手术治疗，中晚期患者首选同步放化疗［5］。因而，明确肿瘤的发展阶段对于宫颈癌治疗方案的选择尤为重要。

炎症与肿瘤密切相关，NE、L、M、PLT和E等炎症细胞及其产生的炎症介质共同参与肿瘤的发生、发展过程［6］。NE可通过分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素（interleukin，IL）-18和基质金属蛋白酶直接促进肿瘤血管的生成、肿瘤细胞的生长和转移［6］。PLT是肿瘤细胞的保护因子，一方面，它可以分泌IL-6、肿瘤坏死因子-α等炎性细胞因子以及血小板源性生长因子、VEGF等肿瘤血管生成因子，促进肿瘤的生长和侵袭［7］；另一方面，它又可使肿瘤细胞免于被裂解，并通过与肿瘤细胞直接相互作用，激活转化生长因子β、Smad和核因子κB信号通路，从而促进肿瘤的转移［7］。L作为机体免疫系统的重要组成部分，在抗肿瘤和维持机体正常免疫功能方面发挥至关重要的作用，它通过分泌IL-2激活并刺激细胞毒性淋巴细胞增殖，进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移［8］。M在肿瘤微环境中分化为肿瘤相关巨噬细胞，并分泌肿瘤趋化因子发挥免疫抑制作用。此外，肿瘤相关巨噬细胞还可产生VEGF、IL-1和抗凋亡因子促进肿瘤血管生成，并加速肿瘤生长和转移［9］。E可分泌嗜酸细胞阳离子蛋白、过氧化物酶以及主要碱性蛋白等细胞因子，具有抗肿瘤和刺激肿瘤生长的双重作用［10］。宫颈癌是嗜酸性组织浸润最为常见的恶性肿瘤［10］，HOLUB等［10］和CHUN等［11］发现，术前E增多的宫颈癌患者生存期较长，预后较好。作为反映机体促肿瘤和抗肿瘤状态平衡的综合性非特异性炎症指标，NLR、PLR、LMR、ELR、SII在宫颈癌中的预后作用已被广泛证实，术前外周血NLR升高［12］、PLR升 高［7］、LMR降 低［13］、ELR降 低［10］、SII升高［14］均为宫颈癌的不良预后因素。FIB是由肝脏合成的一种急性期反应蛋白，不仅能促进肿瘤基质的形成，介导细胞间的相互作用，控制肿瘤细胞活性，

还能结合VEGF等生长因子促进肿瘤血管生成，进而促进肿瘤生长和转移［15］。Alb作为参与全身炎症反应的重要因素之一，其血清水平降低可增强肿瘤相关的炎症反应，并释放一系列有助于肿瘤进展的细胞因子［15］。FAR由FIB与Alb计算得出，也是反映机体炎症反应的一个重要指标，赵秀梅等［15］的研究表明，术前FAR升高是宫颈癌患者预后不良的危险因素。

本研究探讨了宫颈癌患者术前外周血炎症指标水平与临床病理特征之间的关系。结果发现，M、E水平高的宫颈癌患者中伴有淋巴转移的患者比例明显高于M、E水平低的患者，提示M和E的增加对宫颈癌的转移有促进作用。术前高水平的NE、PLT预示着肿瘤病灶大，推测NE、PLT与宫颈癌生长有关。此外，SII水平也与宫颈癌病灶大小有关，术前SII水平上调的患者肿瘤病灶多≥4 cm，与HUANG等［14］的研究结果相符。本研究还发现，术前FIB、FAR和EPR水平上调预示着间质浸润深、分期晚，表明患者病情重。据笔者所知，本研究首次探讨了FIB、FAR与宫颈癌临床病理特征的相关性。且本研究提出了EPR这一新的炎症指标，其在宫颈癌中的作用有待进一步考证。肿瘤的分化程度可影响肿瘤的进展，分化程度越低，恶性程度越高。本研究发现，术前PLR水平高的宫颈癌患者中，低分化患者的比例高于PLR水平低的患者。由此可知，宫颈癌的恶性程度可能与PLR水平上调有一定关系。但L、Alb、NLR、LMR、ELR与宫颈癌各临床病理特征无明显相关性。

综上所述，宫颈癌患者术前外周血NE、PLT、M、E、FIB、FAR、EPR、SII和PLR与肿瘤的发生、发展密切相关，对宫颈癌的病情和发展阶段有一定预测作用，可为宫颈癌治疗方案的选择提供重要依据。