托伐普坦联合桂哌齐特对急性心力衰竭患者血清可溶性生长刺激表达因子2等的影响

王广弟，郭照军，黄茂芹，廖 煌

1.海南医学院第二附属医院心内二区，海口 570311；2.海南医学院第二附属医院心血管内科，海口 570311

心血管疾病最终均会发展为心力衰竭，心脏负荷过大、感染、情绪激动及心律失常等因素均有可能会导致心力衰竭的发生［1］。托伐普坦为新型的利尿剂，能够起到保钠利尿等作用，治疗急性心力衰竭具有良好的临床疗效［2］。桂哌齐特具有改善冠脉循环、增加血流量及减少血小板聚集等作用，临床上用于治疗心血管疾病具有较好的疗效［3］。有研究发现［4］，血清可溶性生长刺激表达因子2（sST2）水平变化是反映心肌纤维化及心室重构的敏感性指标。同样有研究发现［5］，心肌损伤、心室重构与血清心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）水平在心力衰竭的发生发展中具有重要地位。本研究采用桂哌齐特联合托伐普坦治疗急性心力衰竭患者，观察其对患者血清sST2 及HFABP水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在海南医学院第二附属医院（以下简称我院）治疗的急性心力衰竭患者132例，随机分为观察组和对照组，每组66 例。观察组：男性38 例，女性28例；年龄为62～80岁，平均（69.01±10.25）岁；美国纽约心脏病协会（NYHA）［6］Ⅲ级30 例，Ⅳ级36例。对照组：男性35例，女性31例；年龄为61～78岁，平均（69.12±10.19）岁；NYHA Ⅲ级31 例，Ⅳ级35例。纳入标准：①均诊断为急性心力衰竭［7］；②患者年龄均介于60～80 岁；③均签署知情同意书。排除标准：①合并有严重肝肾等重要脏器功能不全的患者；②处于孕期或哺乳期妇女；③合并有急性心肌梗死、急性冠脉综合征或慢性心力衰竭的患者；④合并肺栓塞的患者；⑤合并有恶性肿瘤者；⑥中途退出研究的患者。本研究取得医院伦理委员会许可。

1.2 治疗方法

所有患者均给予利尿、强心、扩管、吸氧、限盐限水等常规治疗。对照组患者给予桂哌齐特（国药准字H20061204，北京四环制药有限公司，规格：10 m L∶320 mg）40 m L，加入500 m L 生理盐水中，滴速为100 m L·h－1，每日1次。观察组在对照组治疗的基础上给予托伐普坦片（国药准字H20110115，浙江大冢制药有限公司，规格：15 mg×5 s），口服，每日1次，每次1片。2组患者均治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效 治疗2 周后对2 组患者进行疗效评价。显效：患者胸闷、心悸等症状基本消失，NYHA分级较治疗前改善2级以上。有效：患者胸闷和心悸等症状部分改善，NYHA 分级较治疗前改善1级以上。无效：患者胸闷、心悸等症状无变化甚至加重，NYHA 分级较治疗前无改善甚至恶化。有效率＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.3.2 心功能 采用EPIQ7C彩色多普勒超声仪（飞利浦公司EPI17C）检测2组患者治疗前后的左心室舒张末期内径（LVEDD）及左心室射血分数（LVEF）。

1.3.3 心衰指标 分别于治疗前后抽取2组患者外周空腹血5 m L，以3 000 r·min－1离心5 min，取上清液，置于－20℃恒温箱内。采用菊粉清除率法测量2组患者肾小球滤过率；采用血清N 末端-B 型脑钠肽前体（NT-proBNP）试剂盒检测NT-proBNP；采用肌酸激酶同工酶（CK-MB）试剂盒检测CK-MB 水平；采用心肌肌钙蛋白（c TnI）试剂盒检测c TnI水平。

1.3.4 sST2及H-FABP水平 分别于治疗前后抽取2组患者外周空腹血5 m L，以3 000 min－1离心5 min，取上清液，置于－20℃恒温箱内。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测sST2和H-FABP水平。

1.3.5 不良反应发生率 治疗期间记录2组患者发生乏力、便秘、腹泻、腹痛、头晕和头痛等药物不良反应情况。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS20.0进行数据分析，计量资料以t检验计算，以（±s）表示，计数资料以χ2检验计算，以率表示。等级资料采用秩和检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者疗效比较（n＝66）Tab.1 Comparison of curative effect between the 2 groups（n＝66）

2.2 心功能及肾功能指标

治疗前，2 组患者尿量、肾小球滤过率、LVEDD和LVEF比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者尿量、肾小球滤过率、LVEDD 和LVEF均升高（P＜0.05），观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组患者心功能及肾功能指标比较（±s，n＝66）Tab.2 Comparison of cardiac function and renal function between the 2 groups（±s，n＝66）

表2 2组患者心功能及肾功能指标比较（±s，n＝66）Tab.2 Comparison of cardiac function and renal function between the 2 groups（±s，n＝66）

项目 尿量／（m L·d－1） 肾小球滤过率／（m L·min－1） LVEDD／mm LVEF／%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 1 039.02±157.21 2 151.03±275.05 54.12±6.76 79.06±8.86 44.68±5.19 59.54±6.69 45.51±2.13 56.82±2.51对照组 1 038.85±157.36 1 575.62±208.69 53.95±6.69 64.82±7.29 44.71±5.16 54.06±5.71 45.63±2.12 51.03±2.39 t 0.006 13.540 0.145 10.083 0.033 5.062 0.324 13.572 P 0.995 0.000 0.885 0.000 0.973 0.000 0.746 0.000

2.3 心衰指标

治疗前，2组患者c TnI、CK-MB 和NT-proBNP比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者c TnI、CK-MB和NT-proBNP均下降（P＜0.05），观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者心衰指标比较（±s，n＝66）Tab.3 Comparison of heart failure indexes between the 2 groups（±s，n＝66）

表3 2组患者心衰指标比较（±s，n＝66）Tab.3 Comparison of heart failure indexes between the 2 groups（±s，n＝66）

项目 c TnI／（ng·m L－1） CK-MB／（ng·m L－1） NT-proBNP／（pg·m L－1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 8.75±1.13 2.25±0.36 41.76±10.31 10.51±2.71 683.24±114.03 427.58±86.01对照组 8.72±1.11 4.35±0.68 41.74±10.36 23.05±5.41 683.19±113.96 538.06±102.05 t 0.154 22.173 0.011 16.837 0.003 6.725 P 0.878 0.000 0.991 0.000 0.998 0.000

2.4 sST2及H-FABP水平

治疗前，2组患者sST2及H-FABP 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者sST2及H-FABP水平均下降（P＜0.05），观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2组患者sST2及H-FABP水平比较（±s）Tab.4 Comparison of sST2 and H-FABP levels between the 2 groups（±s）

表4 2组患者sST2及H-FABP水平比较（±s）Tab.4 Comparison of sST2 and H-FABP levels between the 2 groups（±s）

项目 例数 H-FABP／（μg·m L－1） sST2／（pg·m L－1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 66 7.29±1.84 4.31±1.36 5 982.65±926.57 4 185.21±985.65对照组 66 7.32±2.01 5.47±1.39 5 986.51±925.69 5 084.16±1 021.92 t 0.089 4.846 0.024 5.144 P 0.929 0.000 0.981 0.000

2.5 不良反应发生率

2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2组患者不良反应发生率比较Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the 2 groups

3 讨论

心力衰竭是临床上心血管疾病患者的最终结果，多是由于心脏结构或心脏泵血功能异常导致的一类疾病，死亡率较高，严重威胁患者的生命安全［8-9］。托伐普坦可以抵抗升压素加速尿液中水的排泄量，减少尿液渗透压［10］。托伐普坦可以激活肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统，且不影响去甲肾上腺素、心房钠肽及精氨酸加压素（AVP）等水平，且托伐普坦治疗心力衰竭患者钠水潴留具有一定的疗效［11］。桂哌齐特是新一代哌嗪类药物，可保护内源性心肌细胞，抑制机体重吸收腺苷，降低腺苷分解，遏制腺苷脱氨酶的活性，增加细胞内的腺苷水平［12］。桂哌齐特具有阻止钙离子的作用，抑制钙超载，降低再灌注后造成的损伤，对外周及心脏血管具有较好的扩张解痉作用［13］。桂哌齐特可通过改善组织供氧进而增加心输出量、增加心肌收缩力，降低心脏舒张期压力及外周阻力压力，进而改善心肌氧耗量［14］。

肾功能可通过尿量和肾小球滤过率来表示。有研究发现［15］，肾小球滤过率与心力衰竭严重程度及患者预后密切相关，是评估心功能的有效指标。本研究治疗后，观察组患者尿量、肾小球滤过率、LVEDD及LVEF改善情况均优于对照组，表明托伐普坦联合桂哌齐特治疗急性心力衰竭可有效改善肾功能、心功能。在正常情况下人体内c TnI仅有极少量，当机体发生急性心力衰竭时会出现c TnI的极速升高；NT-proBNP具有利尿、扩管作用，由心室细胞分泌。c TnI、CK-MB 及NT-proBNP 是急 性 心 力 衰 竭 或 心肌损伤的辅助诊断指标。本研究中，经过治疗，观察组c TnI、CK-MB及NT-proBNP水平均低于对照组，表明托伐普坦联合桂哌齐特治疗急性心力衰竭可有效改善患者的心肌损伤。

生长刺激表达因子2（ST2）主要包含跨模型ST2和sST2，为参与心力衰竭中心室重构的因子。研究发现［16-17］，sST2竞争性地与特异性配体白细胞介素-33（IL-33）相结合，导致炎症因子释放和分泌及免疫功能调节失调，致使心室重构失衡，抑制心脏功能。当机体突发急性心力衰竭时，会增加无氧代谢，无氧代谢的增加会促使机体增加脂肪酸的消耗。当发生心肌损伤时，H-FABP 可由损伤心肌细胞进入体循环［18］。有研究发现［19-20］，当发生心力衰竭时，会出现心肌血流灌注减少，升高H-FABP水平。本研究中，经过治疗后，观察组sST2及H-FABP水平均低于对照组，表明托伐普坦联合桂哌齐特可有效减少患者心肌损伤。

综上所述，托伐普坦联合桂哌齐特治疗急性心力衰竭具有良好的疗效，可改善患者的心功能、肾功能，且安全性高。