加味白头翁汤治疗热毒炽盛型溃疡性结肠炎的疗效

代汝伟，高志远，刘秀丽，王 蕾，徐智广*

1.沧州医学高等专科学校医学系，沧州 061001；2.河北省沧州中西医结合医院消化内科，沧州 061001

溃疡性结肠炎（UC）是一种以慢性复发性炎症为 特征的消化内科常见病，临床早期表现为血性腹泻，后期伴有黏膜脓血便、腹痛、阵发性结肠痉挛性疼痛以及里急后重等症状，结肠镜下可见肠黏膜充血、水肿，伴有颗粒变化，周围有隆起的肉芽组织和水肿的黏膜、溃疡［1］。白头翁汤为中医经典名方，既往研究报道显示，其用于湿热内蕴型UC，疗效较好［2］。本研究在西药常规用药（氢化可的松琥珀酸钠保留灌肠联合美沙拉嗪肠溶片）基础上，给予加味白头翁汤治疗热毒炽盛型UC，观察其疗效及对患者血清辅助T细胞1（Th1）／辅助T 细胞2（Th2）平衡、免疫功能及肠黏膜屏障功能的影响，以期为热毒炽盛型UC 临床治疗提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

采用随机、平行对照临床研究，研究设计获得医院伦理委员会审核批准通过。纳入我院收治的68例热毒炽盛型UC 患者。根据随机数字表法将患者编号为01～68号，采用电脑编号随机抽取模式，将奇数患者纳入对照组，偶数患者纳入治疗组，各34例。治疗组：男20 例，女14 例；年龄为25～67 岁，平均（45.68±6.39）岁；病程为6个月～7年，平均（2.31±0.51）年；结肠病变部位：左半结肠17例，右半结肠11例，广泛结肠6例；初发型22例，慢性复发型12例。对照组：男23 例，女11 例；年龄为28～65岁，平均（46.74±7.10）岁；病程为5个月～8年，平均（2.41±0.56）年；结肠病变部位：左半结肠16例，右半结肠14例，广泛结肠4例；初发型20例，慢性复发型14例。2组患者基线临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年·北 京）》［3］中 对UC 的 诊 断 标 准。中医诊断标准符合《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）》［4］中的诊断标准，辨 证分型 属“热毒 炽盛证”，主症：大便可见脓血或血便，血液量多，排便频繁；发热；腹痛明显。次症：伴有腹胀；伴有口渴症状；里急后重；烦躁不安。舌脉：舌红苔黄燥；脉滑数。

1.3 纳入标准

①患者入院均经肠镜检查确诊，符合上述诊断标准；②疾病处于活动期，改良Truelove和Witts标准中关于重度UC 标准：每日黏液脓血便次数≥6 次，体温超过37.8℃或脉搏超过90次·min－1或血红蛋白＜10.5 g·L－1或血沉超过30 mm·h－1。③年龄为20～70岁，性别不限；④患者及家属对本研究知情，且签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并造血系统疾病及伴有心、脑、肝、肾等重要脏器功能损伤患者；②合并精神障碍疾病患者；③感染性肠道疾病患者；④合并免疫性疾病、结直肠癌及其他肛门疾病患者；⑤既往有肠道手术史患者；⑥过敏体质者；⑦妊娠或哺乳期妇女。

1.5 剔除及脱落标准

①治疗过程中药物不耐受或因其他原因退出研究的患者；②治疗依从性差者；③出现其他严重并发症无法继续完成治疗者；④正在参与其他临床试验者。

1.6 治疗方法

对照组给予注射用氢化可的松琥珀酸钠（规格：50 mg，天津市生物化学制药厂）100 mg＋50 m L 生理盐水保留灌肠，每日2次；给予美沙拉嗪肠溶片（规格：0.25 g，葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司），口服0.5 g，每日3次。以上用药均连续用药4周。嘱咐患者在用药期间保持心情舒畅，给予饮食指导，选择低脂流质或低脂少渣半流质食物，避免牛奶等含乳糖蛋白食品。

治疗组在对照组用药的基础上联合加味白头翁汤治疗。组方：白头翁30 g，黄连6 g，黄柏10 g，三七10 g，秦皮9 g，槐花30 g，黄芪10 g，虎杖10 g，金银花20 g，青蒿10 g，甘草9 g。每日1剂水煎浓缩至400 m L，早晚各1次温服，疗程为4周。

1.7 观察指标

（1）记录患者治疗前后中医症候积分变化，包括便血、腹痛、发热、里急后重、口渴、腹胀以及烦躁不安，每项按照症状，以无、轻、中、重计为0、2、4、6分。（2）血清指标：治疗前后晨取空腹静脉血6.0 m L，抗凝离心处理后，取上层清液置于－70℃待检。采用酶联免疫吸附（ELTSA）法检测血清白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、γ干扰素（IFN-γ）、二胺氧化酶（DAO）和低氧诱导因子-1α（HIF-1α）指标，采用流式细胞仪检测CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋及自然杀伤细胞（NK）。（3）记录患者用药过程中不良反应发生情况。

1.8 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》［5］评价。临床缓解：经治疗后，患者便血、腹痛、发热、里急后重、口渴、腹胀以及烦躁不安等症状和体征有明显改善，疗效指数较治疗前减少≥95%；显效：经治疗后，患者上述症状和体征有明显改善，疗效指数较治疗前减少≥70%～＜95%；有效：经治疗4周，患者上述症状和体征有所缓解，疗效指数较治疗前减少≥30%～＜70%；无效：用药后患者症状及体征无明显减轻甚至比治疗前更严重，疗效指数较治疗前减少＜30%。总有效率＝（临床缓解例数＋显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据统计学分析，计数资料（%）组间比较采用χ2检验；计量资料（±s）比较采用t检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医症候疗效

中医症候总有效率治疗组显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2＝9.422，P＝0.002）。见表1。

表1 2组中医症候疗效比较（n＝34）Tab.1 Comparison of the curative effect of TCM symptoms between the 2 groups（n＝34）

2.2 中医症候积分

治疗前，2组各项中医症候积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组便血、腹痛、发热、里急后重、口渴、腹胀以及烦躁不安症候评分均较治疗前显著下降（P＜0.05），且治疗组的各项中医症候积分均显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组中医证候积分比较（±s，n＝34）Tab.2 Comparison of the scores of TCM syndromes between the 2 groups（±s，n＝34）

表2 2组中医证候积分比较（±s，n＝34）Tab.2 Comparison of the scores of TCM syndromes between the 2 groups（±s，n＝34）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；与对照组同期比较，b P＜0.05。

组别 时间 便血／分 腹痛／分 发热／分 里急后重／分 口渴／分 腹胀／分 烦躁不安／分治疗组 治疗前 5.21±1.18 2.79±0.76 1.58±0.38 4.68±1.20 2.1 0±0.33 2.87±0.55 2.38±0.51治疗后 1.16±0.35ab 0.63±0.18ab 0.41±0.15ab 1.10±0.31ab 0.77±0.20ab 0.62±0.15ab 0.58±0.13ab对照组 治疗前 5.13±1.26 2.83±0.80 1.61±0.36 4.59±1.08 1.98±0.29 2.91±0.60 2.40±0.49治疗后 2.34±0.40a 0.91±0.25a 0.82±0.17a 1.48±0.35a 1.01±0.24a 1.14±0.28aa 0.83±0.15

2.3 Th1／Th2细胞

2组治疗前血清IL-2、IL-4、IL-10及IFN-γ水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组血清IL-2和IFN-γ水平均较治疗前显著降低（P＜0.05），IL-10和IL-4水平均较治疗前显著提高，且组间比较，治疗组优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2组Th1／Th2细胞因子水平比较（±s，n＝34）Tab.3 Comparison of Th1／Th2 cytokine levels between the 2 groups（±s，n＝34）

表3 2组Th1／Th2细胞因子水平比较（±s，n＝34）Tab.3 Comparison of Th1／Th2 cytokine levels between the 2 groups（±s，n＝34）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；与对照组同期比较，b P＜0.05。

组别 时间 IL-2／（pg·m L－1） IFN-γ／（pg·m L－1） IL-10／（pg·m L－1） IL-4／（pg·m L－1）治疗组 治疗前 28.57±5.28 28.01±3.66 30.30±5.35 13.57±2.5 8治疗后 15.26±3.87ab 12.65±1.29ab 45.18±6.69ab 24.26±3.66ab对照组 治疗前 29.59±5.73 27.87±3.66 31.10±6.03 14.10±2.81治疗后 20.78±3.66a 17.28±2.06a 38.92±6.29a 20.66±3.70 a

2.4 肠黏膜屏障功能指标

2组治疗前血清DAO 和HIF-1α水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组血清DAO 和HIF-1α水平均显著下降（P＜0.05），且治疗组显著低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 肠黏膜屏障功能指标比较（±s，n＝34）Tab.4 Comparison of intestinal mucosal barrier function index（±s，n＝34）

表4 肠黏膜屏障功能指标比较（±s，n＝34）Tab.4 Comparison of intestinal mucosal barrier function index（±s，n＝34）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；与对照组同期比较，b P＜0.05。

组别 时间 DAO／（U·m L－1）HIF-1α／（ng·L－1）治疗组 治疗前7.16±1.68 80.31±13.51治疗后 4.10±0.97ab 45.25±5.97ab对照组 治疗前 7.21±1.76 82.10±14.08治疗后 5.35±1.20a 60.22±7.32 a

2.5 免疫功能指标

2组治疗前，各项免疫功能指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组各项免疫功能指标均显著改 善（P＜0.05），且 治 疗 组 治 疗 后 的 血 清CD4＋、CD4＋／CD8＋和NK 细胞水平均显著高于对照组（P＜0.05），血清CD8＋水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2组免疫功能指标比较（±s，n＝34）Tab.5 Comparison of immune function indexes between the 2 groups（±s，n＝34）

表5 2组免疫功能指标比较（±s，n＝34）Tab.5 Comparison of immune function indexes between the 2 groups（±s，n＝34）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；与对照组同期比较，b P＜0.05。

组别 时间 CD4＋ CD8＋ CD4＋／CD8＋ NK治疗组 治疗前 26.46%±3.13% 29.46%±3.22% 0.96±0.28 13.94%±3.29%治疗后 36.25%±4.41%ab 25.27%±2.26%ab 1.43±0.31ab 17.85%±3.76%ab对照组 治疗前 25.89%±3.30% 30.07%±3.19% 0.98±0.26 14.08%±3.30%治疗后 32.77%±4.29%a 27.36%±2.37%a 1.08±0.30a 16.08%±3.66%a

2.6 不良反应

治疗组中出现头晕1例、恶心呕吐1 例、腹胀1例，不良反应发生率为8.82%；对照组中出现头晕2例、恶心呕吐2例、腹胀3例、浑身乏力2例，不良反应发生率为26.47%，显著高于治疗组（χ2＝10.983，P＝0.001）。但2 组不良反应均较轻微，不影响治疗，均未经干预，停药后消失。

3 讨论

UC 的发病机制目前尚未完全阐明，西医认为，UC 与遗传背景和环境因素有关［6-7］，中医将其归属于“久痢”、“肠澼”、“便血”等范畴，认为与患者脾气虚弱有关，或情志失调或饮食不洁（节）均可导致该病，病位在大肠，与肝脏、脾胃、肾脏、肺脏等功能失调相关，属本虚标实、虚实夹杂之症［8］。UC 活动期多属于实证，湿热蕴肠、气血不调为其病机，而重度患者则以热毒、瘀热为主［9］。因此对于热毒炽盛型UC 患者，则应以清热祛湿、凉血解毒为主。

白头翁汤出自《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》：“热利下重者，白头翁汤主之。”本症多由热毒深陷血分，下迫大肠所致［10-11］。白头翁汤中，以白头翁为君药，性苦寒，归大肠经及胃经，可清热解毒、凉血止痢。黄连与黄柏味苦，性寒，共为臣药，黄连可清热解毒、燥湿厚肠［12］；黄柏可泻下焦湿热、泻火除蒸，两者合用，共奏燥湿止痢之效。秦皮可清热燥湿，收涩止痢，因本证有赤多白少，故用以止血。上述四药合用，共为热毒血痢之良方。三七可化瘀止血、活血止痛；槐花有凉血止血、清肝泻火之效；黄芪可补气固表、托毒排脓；虎杖可清热解毒、利湿退黄、散瘀止痛；金银花清热解毒；青蒿可清热凉血，退热；加甘草调和诸药［13］。全方共奏清热凉血、解毒祛湿、燥湿止痢、散瘀止痛之效。

本研究结果显示，治疗组治疗总有效率为94.12%，较对照组的79.41%显著提高，且治疗组治疗后的便血、腹痛、发热、里急后重、口渴、腹胀以及烦躁不安症候评分均较对照组显著降低，这与既往研究［14］报道相符，提示加味白头翁汤治疗热毒炽盛型UC疗效满意，可显著改善患者的临床症状。肠道存在抗炎和促炎因子动态平衡，Thl／Th2 细胞平衡直接影响机体病原菌感染、免疫反应［15］。IL-2与IFNγ为Th1细胞分泌的介导免疫应答因子，IL-4与IL-10为Th2细胞分泌的介导体液免疫应答因子，IL-2与IFN-γ若过度分泌，可提高抗原呈递能力、促进炎症发生，而IL-4与IL-10是可抑制的促炎因子，其在血清中水平提高可下调氧自由基分泌量，起到抑制炎症反应的作用［16］。本研究结果显示，2组治疗后的血清IL-2与IFN-γ水平均较治疗前显著降低，而IL-4与IL-10水平均较治疗前显著提高，提示加味白头翁汤可通过抑制炎症反应，优化Thl／Th2细胞免疫应答，改善UC 患者Thl／Th2 细胞平衡状态，逆转促炎、抗炎因子失衡状况。现代药理学研究显示，白头翁有明显的抗炎、杀菌和提高机体免疫力的作用，黄柏、黄连以及黄芪也有不同程度的抗炎抑菌、增强免疫功能的作用，秦皮可抗氧化、抗病毒、抗炎镇痛以及抗病原微生物［17］。

既往研究显示，UC患者存在明显的肠道菌群失衡和T 淋巴亚群功能紊乱、免疫功能减弱情况［18］。本研究结果显示，治疗组治疗后的血清DAO、HIF-1α和CD8＋水平显著低于对照组，血清CD4＋、CD4＋／CD8＋和NK 细胞水平均显著高于对照组。DAO 与HIF-1α为评价肠道黏膜屏障功能的常见指标，在低氧应激环境中，HIF-1α水平增加，可修复肠壁组织，以维持肠黏膜屏障功能；当肠黏膜功能受损时，血清中的DAO 水平增加［19-20］。本研究结果提示，加味白头翁汤可降低低氧应激时血清HIF-1α和DAO 水平，维护肠道黏膜屏障功能，说明加味白头翁汤用于治疗热毒炽盛型UC患者，可促进患者肠黏膜营养功能的恢复，止泻后，肠道内液体及营养物质可进行有效吸收，从而有利于肠道局部免疫功能的快速恢复，改善淋巴细胞亚群所占比例，进一步提高患者的免疫力。本研究结果还显示，治疗组不良反应发生率为8.82%，显著低于对照组的26.47%，这可能与加味白头翁汤的免疫调节功能有关。

综上所述，加味白头翁汤用于治疗热毒炽盛型UC患者效果满意，可显著提高临床疗效，改善患者的临床症状，降低药物不良反应，其作用机制可能与调节Th1／Th2 细胞平衡并下调血清HIF-1α、DAO水平和激活免疫功能有关。