中药凝胶剂在黏膜给药系统中的应用研究进展

于修沣，管庆霞，赵曙宇，张利那，王 荣，张晴晴，宫荷新，王艳宏

黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨 150040

黏膜通常具有非角质化结构，毛细血管丰富，酶活性较低［1］。与经皮给药相比，黏膜给药具有更高的生物利用度及广阔的发展前景［2-3］。凝胶剂系指原料药物与能形成凝胶的辅料制成的具有凝胶特性的稠厚液体或半固体制剂。除另有规定外，凝胶剂可用于皮肤及体腔，如鼻腔、阴道和直肠等［4］。中药凝胶剂是新型外用制剂，符合中医“内病外治”的理念，同时可容纳中药极细药粉、提取物等［5］。具有良好的黏附性和生物相容性，同时凝胶本身有一定的缓释作用，可用于缓控释给药系统［6-8］。本文对国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的中药凝胶剂和中药黏膜凝胶剂进行归纳、分析和总结。并对中药黏膜凝胶剂的基质和应用进行综述，以期推动中药凝胶剂的深入研究和广泛应用。

1 市场现状

1.1 中药凝胶剂的品种、数量

截止至2021年9月30日，NMPA 国产药品数据库总计有56 921个中药制剂批准文号。NMPA 共收录国产凝胶剂85个品种（219个批准文号），其中中药凝胶剂13 个品种（14个批准文号），包括口服凝胶剂1个，黏膜凝胶剂6个，经皮凝胶剂7个。中药凝胶剂在批准的国产凝胶剂总数中占比为6.39%，且在已批准上市的中药制剂中占比很低。通过查阅NMPA、2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）和中成药数据库，总结了现有中药凝胶剂在主治功能和用药部位等方面的应用情况，见表1。

1.2 中药黏膜凝胶剂的临床应用

对表1中中药黏膜凝胶剂的主要成分、基质和主治病症等进行归类分析，见表2。目前批准上市的中药黏膜凝胶剂仅有5种（共6个批准文号），且全部为阴道凝胶剂。主要用于治疗妇科疾病，如阴道炎和宫颈糜烂等，占中药凝胶剂总数的42.86%，仅占国产凝胶剂总数的2.74%。

表1 NMPA批准上市的中药凝胶剂Tab.1 Chinese materia medica gels approved for marketing by NMPA

表2 NMPA批准上市的中药黏膜凝胶剂Tab.2 Chinese materia medica mucosal gels approved for marketing by NMPA

1.3 存在问题

目前，批准上市的中药黏膜凝胶剂数量过少，且都给药于阴道黏膜，种类单一。同时，凝胶类型都属于普通凝胶剂，其基质的选用也局限于卡波姆940和羧甲基纤维素钠。除此之外，以上部分中药黏膜凝胶剂缺少药物毒理、药代动力学研究等。

2 中药黏膜凝胶剂的研究进展

2.1 中药黏膜凝胶剂的基质

中药凝胶剂由药物与基质组成。基质作为药物的载体，影响制剂的成型和药物的释放，因此基质的选择十分重要。凝胶剂根据基质的不同，可分为水性凝胶剂与油性凝胶剂［9］。而中药黏膜凝胶剂由于给药于黏膜，大多选用水性凝胶基质。水性凝胶基质通常由水、甘油、丙二醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纤维素钠等构成，具有舒适不刺激、稳定性好和无污染等优点［1011］。中药黏膜凝胶剂中药物类型多为有效成分、有效部位和中药复方，部分中药黏膜凝胶剂的基质见表3。

表3 部分有效成分、有效部位和中药复方黏膜凝胶剂的研究Tab.3 Research on mucosal gels of parts of effective constituents，effective parts，and traditional Chinese medicine compounded preparations

目前，中药黏膜凝胶剂根据凝胶类型可分为普通凝胶和原位凝胶。二者区别在于，前者以半固体形式给药，而原位凝胶是液态形式给药。原位凝胶可在生理条件下立即在用药部位发生相转变（溶液-凝胶相变），形成非化学交联的半固体［23］。此类凝胶是由环境敏感的聚合物组成，在特定条件如p H 值、温度和离子强度下，聚合物结构可发生微小变化［24］。按凝胶形成机制可分为温度敏感型、p H 敏感型和离子敏感型原位凝胶，其分类、形成机制见图1。与普通凝胶剂相比，原位凝胶剂给药方便，且剂量准确。给药后在体内迅速形成半固体凝胶，在用药部位滞留时间长，且具有良好的药物缓控释性能［25］。原位凝胶基质有泊洛沙姆、普朗尼克、纤维素衍生物、聚乙二醇嵌段共聚物等［26］。其中P407和P188在温敏型原位凝胶中应用最多；p H 敏感型原位凝胶常用的聚合物包括卡波姆、壳聚糖及其衍生物等；离子敏感型原位凝胶较为常用的有结冷胶、海藻酸盐等［27-29］。

图1 三类原位凝胶的分类与形成机制Fig.1 Classification and mechanism of 3 kinds of in-situ gels

2.2 中药凝胶剂在黏膜给药途径中的应用

2.2.1 眼黏膜 与注射给药相比，眼部给药方便，易于接受。眼部组织与其他组织或器官相比，对于免疫反应不敏感，适用于口服吸收不理想的蛋白质类、肽类等具有严重首过效应的药物［30］。眼用凝胶为半固体制剂，可黏附在黏膜表面，与滴眼液相比，滞留时间较长，可增加药物在眼部的吸收［31］。角膜新生血管是眼外伤后致盲的主要原因，目前只能采用有创给药方式如玻璃体腔注射、结膜下注射给药［32-33］。白藜芦醇是一种高效抗血管内皮生长因子的药物，但由于强疏水性和不稳定性，其应用受到限制［34-35］。LI M 等［36］等制备了一种白藜芦醇层状晶体眼用凝胶，由白藜芦醇、甘油酯、乙醇和水等制成。可降低角膜血管内皮生长因子的表达，促进角膜愈合，预防角膜新生血管的形成。其载药量高达4.4 mg·g－1，能在7 h内呈持续释放，累积释放量达67%。与透明质酸悬液相比，白藜芦醇层状晶体眼用凝胶中白藜芦醇的角膜渗透性比透明质酸悬液中白藜芦醇的角膜渗透性高3倍。刘树扬等［37］对治疗单纯疱疹病毒角膜炎的复方双秦眼用凝胶的体外释药性能进行了研究，发现该凝胶剂中主要药效成分秦皮甲素的释放接近于一级释放，有一定的缓释作用。

但普通眼用凝胶存在给药剂量不准确的缺点，为了使给药剂量更准确，增加与组织的亲和力，眼用原位凝胶的研制越来越多。王建成［38］以结冷胶和羧甲基纤维素钠作为凝胶基质，制备了离子敏感型熊胆眼用凝胶。结冷胶和羧甲基纤维素钠的比例为2∶1时凝胶最优。与熊胆滴眼液比较，用药后黏度显著增加，在用药部位停留时间延长，具有较好的缓释特性。徐亚静等［39-40］以黄芩苷为药效成分，分别制备了温度敏感和p H 敏感眼用原位凝胶；两者与市售黄芩苷滴眼液相比，均可延长药物在眼部的滞留时间，提高生物利用度；且经家兔眼刺激性实验证明，2种眼用原位凝胶均无刺激性。

2.2.2 鼻黏膜 常用的鼻腔制剂主要为滴鼻剂、喷雾剂等，但存在给药不便、药物流失和生物利用度低等问题，而鼻黏膜原位凝胶剂可以解决此类问题［41-42］。张利竣等［43］以P407和P188为基质，制备了灯盏花素温敏型鼻用原位凝胶。体外释放结果显示，4 h时灯盏花素温敏凝胶累积释放量约为50%，12 h累积释放量约为90%。考察蟾蜍上颚黏膜纤毛输送速率与灯盏花素在大鼠鼻腔内的滞留时间，结果显示，灯盏花素温敏凝胶具有较好的生物黏附性，在鼻内的滞留时间明显延长。陈俭双等［44］以P407、P188的比例为考察因素，以胶凝温度为评价指标，优化了苍夷纳米乳原位凝胶处方。体外释放研究表明，指标成分氧化苦参碱、阿魏酸、丹酚酸B 同步释放且释药行为均符合Higuchi模型，制备的凝胶具有一定缓释作用。

2.2.3 直肠黏膜 直肠常用的灌肠剂、栓剂等剂型存在易泄露、给药不便、患者顺应性差等问题，仍不适应治疗直肠局部或全身疾病的实际需求［45］。叶颖俊等［46］将原本口服给药的萆薢分清丸研制成直肠凝胶剂，采用均匀设计效应面法优化该凝胶剂的处方。其最优处方为1.5%卡波姆940、8%丙三醇、2%丙二醇、1% NaOH 和0.03%尼泊金乙酯。并对比直肠凝胶剂和口服丸剂在家兔体内的药代动力学过程，结果显示，直肠给药后，各时间点血药浓度均高于口服丸剂组，口服丸剂组仅少数时间点能检测出指标性成分。表明萆薢分清直肠凝胶给药后时滞较短、吸收迅速，且生物利用度较高。薛棱芬等［47］以P407、P188以及羧甲基纤维素钠为基质，通过冷法制备了苦参碱直肠原位温敏凝胶，并对凝胶进行性能评价。在最优处方工艺下，凝胶在大鼠直肠给药后未出现泄漏，且能在体内滞留6 h以上，其体外释放符合Weibull模型。

2.2.4 阴道黏膜 与其他给药系统相比，阴道凝胶更安全，生物利用度更高［48］。ZHANG M 等［49］首先以聚乙烯吡咯烷酮为原料制备了姜黄素固体分散体，以P407、P188为基质，并加入壳聚糖，制备了治疗阴道细菌感染和促进阴道伤口愈合的姜黄素固体分散体温敏水凝胶。研究发现，姜黄素固体分散体在模拟阴道液中快速释放姜黄素，而姜黄素固体分散体原位水凝胶则可以持续释放，提高了生物利用度。MAO X等［50］以卡波姆941和黄原胶作为凝胶基质，与六味中药的提取液制成非淋凝胶。研究表明，非淋凝胶治疗宫颈炎的机制是抑制病原体和调节宿主免疫应答。该凝胶可作为某些抗生素替代药物治疗宫颈炎。

2.2.5 其他 口腔黏膜黏附给药是一种新型的给药途径，如口腔黏附片剂、膜剂和凝胶剂等［51］。而凝胶剂涂抹更方便，容易分散在整个口腔黏膜，更适合口腔疾病的治疗。严俊等［52］将苦参碱加入到卡波姆974P 和羟丙甲基纤维素制成的生物黏附剂中，制备了治疗口腔溃疡的苦参碱凝胶。该凝胶可在口腔持续释放8 h，使药物既有黏附作用又可定位释放。且能有效对抗唾液冲刷，起到定位缓释的作用。ASLANI A 等［53］以卡波姆940、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素K4M 作为基质，将香蜂花、盐肤木、甘草、迷迭香和天竺葵的半固体浓缩提取物掺入凝胶基质中，制备了唇周疱疹凝胶。可治疗复发性唇疱疹感染，并缩短恢复期。优选最佳处方，该凝胶具有较优的黏膜黏附力以及控释作用。

3 问题与展望

中药凝胶剂具有良好的黏附性和生物相容性，药物作用时间长，易于涂布和洗除。部分中药凝胶剂可用于缓控释给药系统。虽然中药凝胶剂在黏膜给药系统中的研究已经取得了一定进展，其应用也越来越多，但也存在一些问题。

①目前，已成熟且批准上市的中药黏膜凝胶剂种类单一、数量较少，且都为阴道凝胶剂。而眼、鼻、阴道和直肠等黏膜凝胶剂仍处于研究阶段，需要进一步开发上市。

②对中药黏膜凝胶剂的体内外评价研究较少。黏膜渗透性与生物黏附性对中药黏膜凝胶剂至关重要，直接影响药物的疗效。许多因素会影响药物的黏膜吸收，如环境p H、黏液或黏膜的屏障作用、黏膜的自洁作用和体腔中酶的影响等。如正常阴道p H 值范围为3.8～4.4，呈弱酸性，因此实际研究中要考虑生理环境因素。同时，研究凝胶剂的黏附性和渗透性时，应选择合适的动物模型，还要考虑实验动物与人体的差异。此外，凝胶的制备过程中，使用了各种辅料（凝胶基质、p H 调节剂、吸收促进剂和防腐剂等），可能对黏膜存在毒性和刺激性等安全问题，如鼻用凝胶的鼻纤毛毒性及鼻黏膜刺激性。因此，应积极开展体内外评价等相关研究。

③中药黏膜凝胶剂制备过程中，可能遇到困难。和其他药物递送系统一样，提高载药量是制剂制备的关键。与西药凝胶剂不同，某些中药凝胶剂的载药量要求较大。将中药材提取后与凝胶基质混合，是一种解决方案。近年来，一些新技术如固体分散体、包合物和微乳等被应用于凝胶剂。先将药物制成固体分散体、包合物、微乳和纳米粒等，再与凝胶系统结合制成新型递药系统，可增加中药凝胶剂的载药量，同时可提高黏附性、透过性和缓释性等。其次，无论是普通凝胶还是原位凝胶，其大部分基质仅限于少数常用的天然聚合物，且存在生物降解问题，需要进一步研究并开发具有生物降解性与生物相容性的凝胶基质材料。此外，还存在凝胶制剂包材贵、原位凝胶的“突释”等问题。