孤立性宫颈髓系肉瘤治疗后前庭大腺髓系肉瘤1 例报道并文献复习

王睿梅，魏红梅

（甘肃省武威医学科学院妇瘤科，甘肃 武威 733000）

1 病例报告

患者女性，47 岁，因“阴道排液半年，加重伴阴道不规则流血2 个月，于2018 年7 月29 日就诊甘肃省武威医学科学院门诊。患者就诊前因阴道排液就诊外院，查宫颈TCT（-）及HPV（-）,予药物对症治疗（具体不详）症状未改善，遂取宫颈活检，病理显示：未见恶性细胞，有少量异型细胞。因患者无其他不适症状未进一步诊治。门诊查妇科彩超示：宫颈部局限性低回声（35 mm×26 mm 大小），妇科检查：外阴（-），阴道（-），宫颈形态失常，宫颈7 点～1 点处组织明显增生肥大，糜烂，表面欠光滑，色略苍白，质韧，触血（+)。尤其9 点～12 点处组织增生肥大明显，形成隆起型肿物（约40 mm×30 mm 大小），质硬（图1）。子宫双附件未见明显异常。直接阴道镜下取活检，取检时感觉病变组织质脆，边界欠清。宫颈活检结合免疫组化示：宫颈组织重度慢性炎伴糜烂，并淋巴组织增殖性改变，建议密切随诊。为进一步诊治以“宫颈病变待查”收住入院。入院后于2018 年8 月7 日行LEEP 刀宫颈锥形切除术，术中出血较多约300 mL，术后病检（图2—图3）经医院病理科反复阅片并请省上医院会诊，考虑肿瘤性病变，倾向于淋巴造血组织来源肿瘤，建议上级医院会诊。免疫组化标记：CD56（-），Syn（-）,Cga（-），CD3（散在+），CD5（散在+），CD20（-），CD79（-），desmin（-），MgoD1（-），S100（-）。术后10 d 复查见宫颈原肿瘤部位有新肿瘤出现，约20 mm×30 mm 大小，质硬。后患者转诊至外省某血液病医院，血液病医院会诊病理切片，免疫组化示：CD3（-），CD20（-），CD21 残留FDC网（+），MPO（+），CD68 部分（+），CD163（部分+），TdT（-），CD123（+/-），CD15（+），CD43（+），CD117（+），CD34（-），Pax-5（-），CD7（-），Ki67>50%（+）。病理诊断：（宫颈锥切）髓系肉瘤。同期查肿瘤标志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、细胞角蛋白19 片段、糖类抗原199、癌抗原125、癌抗原153 均正常。血细胞分析示：血红蛋白（HGB）：90 g/L，余无明显异常。骨髓细胞学检查示：结合病史，粒红巨三系增生，可见幼稚单核细胞骨髓象（幼稚单核细胞平均值0.14，该患者为2.0）。进一步行急性白血病免疫分型（CD 系列），结论为：各系表型未见明显异常。基因及染色体检测未见明显异常。外院明确诊断为宫颈髓系肉瘤后予AA 方案（脂质体阿霉素40 mg d1、20 mg d2，阿糖胞苷200 mg d1-7）诱导化疗2 程，评价疗效因肿瘤缩小不明显，经PET-CT 检查明确病变局限于宫颈后，于2018 年10 月20 日行广泛全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。术后病理显示：宫颈髓系肉瘤，侵及宫颈壁全层，侵及子宫峡部，侵及宫颈穹隆，脉管内未见瘤栓，盆腔淋巴结未见转移癌。余（-）。术后继续中剂量阿糖胞苷（2 g/m2，d1-3）化疗2 程，化疗后随访。

图1 宫颈病变

图2 宫颈病变病理染色

图3 宫颈病变免疫组化染色

术后1 年余患者于2019 年12 月28 日因发现外阴无痛性肿物1 周就诊甘肃省武威医学科学院，门诊彩超查显示：右侧大阴唇低回声肿物（建议必要时穿刺活检），以“右侧前庭大腺肿瘤”收住入院。入院查体：患者心、肺、腹均未发现异常，浅表淋巴结未触及肿大。妇科检查：外阴发育正常，外阴右侧中下端原前庭大腺部位，局部隆起，可扪及一大小约3.0 cm×2.0 cm 大小肿瘤，实性、质硬、表面欠光滑，边界尚清，活动度可，无触痛。原前庭大腺开口处轻微充血，余无红肿破溃。外阴左侧未见异常，阴道通畅、残端光滑，盆腔空虚，无触痛。阴道残端TCT显示：NSIL（未见上皮内病变细胞或恶性细胞）。全腹部CT 未见明显异常（盆腔呈子宫切除术后状态），肿瘤标志物化验正常，血细胞分析无明显异常。入院后行B 超引导下外阴肿瘤穿刺活检术，术后病检回报示:（外阴肿物）髓系肉瘤（图4）。遂进一步行骨髓细胞学检查示：大致正常骨髓象。右侧前庭大腺髓系肉瘤诊断明确，综合考虑并征求患者及家属意见后转至血液科予IDA 方案（盐酸伊达比星10 mg d1-3，阿糖胞苷150 mg d1-7）化疗2 疗程。1 程化疗后患者右侧外阴肿瘤逐渐缩小并消失，2 程化疗后肿瘤完全消失，因IV 度骨髓抑制，粒细胞缺乏伴发热、肺部感染、肠道感染等化疗副反应较重遂停药观察。停药后2 月余外阴肿瘤又出现，遂继续原方案化疗5 程，期间因骨髓抑制等副反应明显，患者无法按时完成每程的化疗，化疗中外阴肿瘤反复出现，疗效欠佳。目前因停药3 月后肿瘤复发11 程化疗中，考虑盐酸伊达比星的心脏毒性，于第8 程化疗时更换药物为阿扎胞苷，用药后患者出现严重的骨髓抑制（白细胞：16×109/L，血小板：4×109/L），遂自第9 程化疗始继续用原方案，目前正进行第11 程化疗并将药物更换为注射用地西他滨。

图4 右侧前庭大腺病变病理染色

2 讨论

髓系肉瘤（MS）是一种发生于骨髓外的原始粒细胞或未成熟粒细胞形成的实体性肿瘤[1]，患者发病主要与急性髓细胞白血病（AML）密切相关，约2.5%～9.1%的AML 患者可伴发MS。MS 也可发生于骨髓增殖性肿瘤或者骨髓增生异常综合症[2]，MS 也可见于白血病治疗缓解后作为复发的首要表现，极少情况MS 可发生在无AML 病史。根据是否伴有髓系疾病[3]，MS 分为孤立性（原发性）和白血病性（白血病髓外浸润）MS。孤立性MS 无髓系疾病证据且在确诊后30 d 内未发展成急性白血病，临床罕见，成年人发病率为2/106。其预后与AML 相同，普遍认为孤立性MS 比合并AML 的MS 预后好。目前患者骨髓细胞学检查结果回报仍无异常，根据诊断标准：患者宫颈和前庭大腺均不伴髓系疾病，病史超过30 d，故宫颈孤立性MS和右侧前庭大腺孤立性MS 诊断明确[4]。

MS 在各个年龄段均可发病，儿童和青少年较多见[5]。MS 发病部位可累及全身任何部位，常见部位包括皮肤、淋巴结、睾丸、中枢神经系统及软组织和骨骼，但累及女性生殖道罕见，尤其同一患者在宫颈和前庭大腺相继出现孤立性MS 系首次报道[6]。

女性生殖系统MS 主要临床症状体征为阴道排液、流血，腹部不适及痛经或无痛性肿物，由于发病率低，临床表现无特异性，MS 极易被误诊，有研究指出原发性MS 的误诊率为25%～47%[7]，MS 大部分被误诊为恶性淋巴增殖性疾病，极易被误诊为淋巴瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤。该例患者因阴道排液半年，加重伴阴道不规则流血2 个月，先后就诊外院与甘肃省武威医学科学院，患者的症状体征极似宫颈癌，但宫颈TCT、HPV 及宫颈病理活检均不支持常见的宫颈癌的诊断，按炎症治疗无效，宫颈锥切术后肿瘤仍快速生长，经反复阅片并请上级医院会诊考虑淋巴造血组织来源肿瘤。后转诊至外省某血液病医院经会诊病理切片并补做免疫组化：MPO、CD68、CD43、CD3（-），CD20（-）和CD117（+）等项目，最终确诊为宫颈MS。

MS 的诊断要依靠临床特征、影像学特征、组织活检及免疫组化等综合手段进行[8-9]，但临床表现及影像学检查无特异性[10-11]，MS 的诊断主要依赖于组织病理学活检[12-13]，病理检查提示其最常有原始粒细胞构成，可伴有或不伴早幼粒细胞或晚幼粒细胞。近年来随着免疫组织化学及流式细胞学技术的发展和应用，MS 误诊率已由初期75%降至25%，免疫组织化学检测是诊断MS 的关键，判断MS 的最佳标志组合为MPO、lysozyme、CD68和CD43，其中MPO阳性最常见。确诊MS 要将病理学及免疫组织化学结合起来。依据孤立性MS 诊断标准：（1）宫颈病理活组织检查证实为髓细胞浸润；（2）骨髓穿刺活组织检查和外周血均未见白血病浸润证据；（3）既往无血液病史，且确诊后30 d 内未进展为AML。本例患者孤立性宫颈MS和前庭大腺MS 诊断成立。但因本病罕见、临床及病理科医师均缺乏经验，致使其经过4 家医院历经9 月最终被外省某血液病医院确诊。提示女性出现阴道流血、排液，或发现子宫颈、阴道壁及外阴肿瘤，若常规化验检查无法确诊时，除考虑常见的妇科疾病外，还应该警惕罕见的MS的可能，以免误诊延误治疗。

MS 的治疗目前主要包括全身静脉化疗、手术治疗、放疗、造血干细胞移植、分子靶向及免疫治疗，其中首选全身静脉化疗。外科手术治疗可以快速解除局部压迫、梗阻症状，但不能阻止其复发、进展为AML 或者死亡结局。放疗对部分肿瘤具有很大的敏感性，但均不能改善其长期生存。Antic 等［14］总结了74 例经过系统规律化疗的MS 患者，无病生存率明显高于仅接受局部放疗或外科手术治疗的患者。Tsimberidou 等［15］发现孤立性MS化疗者生存期较未化疗者长，化疗加放疗与单独化疗患者生存期差异无统计学意义。孤立性MS 进展为AML 的时间为5～12 个月，因此尽早诊断尽早系统化疗对于MS取得良好的治疗效果非常重要。目前对于孤立性MS和伴发AML 的MS，推荐的治疗方案是针对AML的全身化疗方案，即蒽环类联合阿糖胞苷,缓解率高达65%，中位生存期达40 个月。应用AML 方案对MS 患者进行系统化疗，虽然可延长患者的生存时间，但向AML 进展的风险仍较高，因此多数学者认为造血干细胞移植更有利于MS 患者获得良好的预后。

本例患者孤立性宫颈MS和孤立性前庭大腺MS 诊断明确，至于右侧前庭大腺MS 原发或转移自宫颈无法确定，因术前反复的阴道操作使肿瘤细胞经右侧前庭大腺开口处种植而来不排除，因此，恶性肿瘤患者的无瘤操作非常重要。同一患者宫颈及前庭大腺相隔1 年相继出现孤立性髓系肉瘤罕见，宫颈肿瘤采取手术切除+全身静脉化疗至今未见复发，前庭大腺肿瘤采用化疗，初期化疗效果明显，但化疗中反复复发，至今仍在化疗中，且目前右侧前庭大腺肿瘤直径达5.5 cm，已侵及右侧大小阴唇及阴道壁中段，阴道因肿瘤压迫狭窄，是否一开始采用手术切除+化疗疗效会更好，尚待进一步研究。