椎基底动脉延长扩张症血管重构相关病因的研究进展

束宁德　赵洋　刘庆新

【摘要】 椎基底动脉延长扩张症（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）是腦血管病的一种，主要表现为椎动脉和/或基底动脉的异常扩张迂曲，属于向外的营养不良重构。由于椎基底动脉所处位置空间狭小，供血区包含多个重要中枢，其过度迂曲扩张将产生较为严重的后果。目前关于VBD病因的研究较少，近期的研究结果表明炎症、血流动力学等参与了VBD病变血管重构，进一步导致VBD的发生发展。本文现围绕VBD血管重构相关病因的研究进展进行综述，以期为VBD发生发展机制方面的研究提供新思路并为相关治疗研究提供新方向。

【关键词】 椎基底动脉延长扩张症 血管重构 病因

Research Progress on Etiology of Vascular Remodeling in Vertebrobasilar Dolichoectasia/SHU Ningde， ZHAO Yang， LIU Qingxin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（18）： -176

[Abstract] Vertebrobasilar dolichoectasia （VBD） is a kind of cerebrovascular disease， mainly manifested as abnormal dilation and tortuality of vertebral artery and/or basilar artery， which belongs to outward hypotrophic remodeling. Due to the narrow location of vertebrobasilar artery， the blood supply area contains several important centers， and its excessive tortuous expansion will produce serious consequences. Currently， there are few studies on the etiology of VBD. Recent research results indicate that inflammation and hemodynamics， for example， are involved in vascular remodeling in VBD， further leading to the occurrence and development of VBD. This paper reviews the research progress on the etiology of vascular remodeling in VBD， in order to provide new ideas for the study on the pathogenesis of VBD and new directions for the treatment of VBD.

[Key words] Vertebrobasilar dolichoectasia Vascular remodeling Etiology

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.18.042

椎基底动脉延长扩张症（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）是一种呈慢性进行性发展的脑血管变异性疾病，主要表现为椎基底动脉的异常延长、扩张和弯曲。近些年的临床病例研究发现VBD与卒中关系密切，尤其体现在VBD同后循环梗死上[1]。由于血管重构导致的血管延长、扩张，VBD患者面临着血管压迫、血栓形成、血管破裂等各种风险，异常的血管重构不仅增加了患者新发急性脑血管事件的风险，VBD患者卒中的再发风险也有所升高[2]。目前外科松解手术、支架置入术等对症治疗仅仅对于出现压迫症状的患者有较理想的缓解效果[3-4]，临床上针对VBD的治疗仍不系统、成熟。

在对VBD患者及VBD大鼠模型的血管病理研究中发现，病变血管在镜下表现为血管外径增大，血管横截面可见管壁内弹性层变性、退化和多发间隙，网状纤维大量转化、萎缩、消失、平滑肌层萎缩和变薄等结构改变[5-6]。基于上述血管形态和病理学改变，结合文献[7]提出的血管重构定义和分类，认为外向性营养不良重构（outward hypotrophic remodeling）是VBD患者血管发生的主要病理改变。由此导致的血管畸形和脑血流灌注障碍是VBD患者出现相关临床症状最主要的原因，因此明确VBD血管重构相关的病因，在为靶向药物研究提供新的研究证据上具有重要意义

1 VBD血管重构相关病因

1.1 炎症 高血压、高血脂、低剪切应力等多种因素导致的内皮细胞功能失调会上调白介素、肿瘤坏死因子等炎症因子的表达，并进一步诱导炎症细胞的聚集，加重血管的炎症反应。以往在对动脉瘤的研究中验证了炎症可通过氧化应激损伤，巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞聚集，MMPs的分泌以及相关炎症因子的释放诱导平滑肌细胞炎症性表型转化，导致病变血管内弹性层破坏、重构[8]，而在动脉粥样硬化病变血管中同样存在巨噬细胞等炎症细胞的内膜下浸润以及平滑肌细胞的表型转化[9-11]。近期，刘会等[12]研究发现，VBD大鼠病变血管中JNK炎症信号通路被激活、MMP-9分泌量增加以及巨噬细胞标记物MAC387的表达量较正常大鼠明显升高，并且在给予瑞舒伐他汀药物干预后，JNK、MMP-9及MAC387表达量较前显著下降，并在一定程度上改善病变血管迂曲程度。提示炎症反应可能通过参与血管重构过程影响VBD疾病进展，抑制相关炎症反应可延缓VBD发展。

1.2 血流动力学作用 剪切应力是血流产生的对内皮的摩擦力，层流剪切应力的血管舒张和抗炎特性已被证明可以增强内皮细胞的存活。应用计算流体力学方法对VBD患者血管进行数值模拟，并对获得的血流动力学信息进行分析后发现VBD患者的椎动脉汇合部、基底动脉下段以及基底动脉尖部沿血流方向存在低管壁剪切应力区和高壁面压力区，在本身血管完整性被破坏的VBD患者中，基底动脉下段的高壁面压力导致了管壁的扩张，由于基底动脉主要分支的相对位置较固定，因此逐渐出现迂曲[13]。低剪切应力介导的内皮细胞自噬抑制可能在介导内皮功能障碍中发挥作用，剪切应力暴露的内皮细胞出现自噬损伤，对NO生物利用度降低，对氧化和炎症的反应增强[14]，氧化应激通过凋亡等途径诱导血管重构[15]。目前已通过体内外试验证明，病理性的循环牵张力能够通过增强自噬导致VSMCs的表型转化，使得特别是高血压患者的血管出现病理性重构[16-17]。VBD患者存在的低管壁剪切应力可通过自噬损伤、氧化应激等多个方面导致血管发生病理性重构。

1.3 基质金属蛋白酶（MMPs）家族 血管平滑肌细胞（VSMCs）的存活、生长分化以及血管本身稳定性、功能的發挥均离不开细胞外基质，在组成细胞外基质的各种成分中，胶原蛋白增加血管抗破裂性[18]，弹性蛋白的破坏会导致血管的过度扩张[19]。合成型VSMCs是在内皮细胞诱导下由成熟的收缩型VSMCs分化而来[20]，能够合成大量细胞外基质，如MMPs家族[21]。VBD大鼠病变血管中MMP-9的表达量高于正常大鼠[12]，MMP-9是MMPs家族成员之一，通过切割、破坏弹性蛋白使血管失去抗扩张能力而扩张，参与血管重构。而MMP-12被观察到能够直接促进血管弹性层变化，诱导血管重构[22]。MMPs家族通过降解细胞外基质，促进VSMCs的激活和迁移，使得中膜变薄而血管更易发生向外的血管重构[23]。此外慢性炎症刺激也可以通过诱导MMPs促进细胞外基质的降解，使细胞迁移、增生、损伤、凋亡，参与血管重构[24]。同时通过对临床病例的整理及分析发现，VBD患者病变血管的迂曲扩张程度与MMP-9及TIMPs呈正相关。由此证明MMPs参与VBD的发生发展，并且通过检测MMP-9水平、计算MMP-9/TIMP-1的比值来评估VBD患者病情，以便及早地预防及治疗，避免后续并发症的出现[25]。

1.4 原蛋白转化酶（PCSKs） PCSKs是丝氨酸蛋白酶的一种，实验人员发现PCSK6（也被称为PACE4）作为关键调节因子同样参与血管重构过程中VSMCs功能的调节，它参与激活MMPs，特别是MMP14，通过对细胞外基质及弹力层的降解，使血管平滑肌脱离相对稳定的状态，且损伤部位对促细胞去分化细胞因子反应性增强而发生平滑肌细胞表型转化，由收缩型转化为合成型细胞[26]，与重构过程中平滑肌细胞的迁移相关[23]。此外，PCSK3同样被观察到能够影响细胞增殖、迁移以及炎症反应等血管重构的多个过程，而PCSK9则参与独立调节血管壁中促炎细胞因子的分泌[27]。PCSKs能够通过激活MMPs、促进平滑肌细胞表型转化等多种途径参与血管重构过程。

1.5 纤溶酶原 VSMCs参与分泌的细胞基质是承受血管壁张力的物质基础。人们在研究动脉夹层及动脉瘤时，在血管壁上检测出大量纤溶酶原，纤溶酶原在VSMCs膜上被激活成纤溶酶，纤溶酶降解VSMCs上纤维连接蛋白，诱导VSMCs脱离ECM，使血管发生重构;组织型纤溶酶原激活剂（tPA）能够通过上调单核细胞趋化蛋白含量，刺激单核细胞渗出血管并转化为巨噬细胞浸润血管及周围组织，纤溶酶还能够激活MMPs降解ECM及血管弹性层使平滑肌细胞发生迁移，使平滑肌层变薄扩张;还有部分学者认为纤溶酶相关血管扩张与神经支配有相关性，由于损伤血管基因表达引起神经源性血管舒张可能导致早期向外的血管重构[28]。

1.6 LDL受体相关蛋白-1（LRP-1） LRP-1是VSMCs中LDL的主要清除受体[29]，LRP-1也能够协助吞噬纤溶酶及基质金属蛋白酶/金属肽酶抑制因子（MMPs/TIMP）复合物，通过降低血管壁及周围蛋白酶的活性保护血管弹性纤维，从而减轻血管损伤，抑制血管重构。相关研究表明LRP-1表达缺乏的转基因小鼠患动脉瘤等疾病的比例增加[19]。

1.7 自噬反应 生理状态下，自噬处于低表达的高保守状态，通过参与血管平滑肌的自我更新和修复，防止细胞走向衰老。当遭遇炎症反应、氧化损伤、代谢功能障碍、灌注不足等病理改变时，自噬通过监测体内AMP浓度、AMP/ATP比值以及某些异常蛋白聚集，激活自噬反应，协助机体渡过应激阶段[30]，抑制细胞凋亡及内质网应激依赖性炎症，在保存血管完整性方面发挥关键作用[31]。但当自噬大量清除细胞内的物质且超过一定阈值时，便会对细胞造成不可逆的损伤，导致细胞死亡。

近期在对血管相关性疾病研究过程中发现，自噬的调节失衡参与血管重构相关疾病进程。二甲双胍是常见的自噬调控药物，作为常见的AMPK激活剂通过抑制mTOR增强细胞自噬，影响细胞的表型转化、迁移、细胞凋亡等其他细胞死亡方式。He等[32]向大鼠腹主动脉灌注弹性蛋白酶，通过破坏血管的弹性纤维制造腹主动脉瘤的大鼠模型，并通过对模型大鼠进行二甲双胍灌胃治疗后发现二甲双胍能够通过激活自噬抑制腹主动脉瘤的形成，同时抑制平滑肌细胞的表型转化。Wu等[33]、Liu等[34]的研究中发现动脉瘤相关因子激活自噬在体外具有细胞保护作用，如亚精胺、STAT3抑制剂通过激活、维持自噬抑制血管炎症及动脉瘤进展，然而Azza等[14]通过系统性回顾研究发现，与其促生存作用相反，通过动脉瘤相关细胞因子OPN激活自噬可增强细胞凋亡，突出自噬的双重作用;在动脉夹层中，有研究表明过度的自噬激活是主动脉夹层的特征性表现，而适当自噬激活对主动脉夹层有可能存在治疗作用[35];基础自噬在早期动脉粥样硬化中具有动脉粥样硬化保护作用，但在晚期动脉粥样硬化斑块中功能失调，可能产生有害后果[36]，Yusuke等[22]的实验也证实在血管向外重构的过程中，存在自噬缺陷的SMCs出现动脉粥样硬化改变比例也有相应的增强加。VBD同动脉瘤重构类型相同，自噬的调控失衡极有可能也参与了VBD的进程，同时参与VSMCs表型的转变及血管重构。自噬作为体内重要的生物学过程之一，其调节失衡影响了动脉瘤、动脉夹层等多种血管重构疾病，因此也有可能参与到同属于向外的营养不良重构的VBD的发展过程中，关于自噬是否参与VBD的进程，目前尚无相关的基础实验研究，仍需要进一步实验证明。

2 总结与展望

综上所述，根据血管形态变化对血管重构相关疾病进行归类，VBD属于向外的营养不良重构类疾病，与动脉瘤、夹层等有着相似的形态学特点。从血管重构角度出发，VBD影响因素包括炎症、血流动力学因素、MMPs、PCSKs、纤溶酶原等的释放、LRP-1等，且极有可能与自噬相关。笔者希望通过对VBD血管重构相关病因的研究，丰富疾病早期筛查及临床诊断方法，并为临床上的治疗提供新的理论依据。

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（收稿日期：2022-04-11） （本文編辑：姬思雨）