癫痫患者伴发情感障碍的研究进展

陈圆 陈光辉

[摘要]癫痫作为常见神经系统疾病，在我国具有高发病率、高致残率及高病死率的特点。50%的癫痫患者有轻度以上的情感障碍。未加干预的情感障碍可能成为患者生活质量降低甚至自杀的高危因素。本研究将从原发病癫痫及其癫痫伴发情感障碍的可能机制、危险因素、治疗方案的研究进展进行综述。

[关键词]癫痫;抑郁;焦虑;发病率

[中图分类号] R742.1;R749.4  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）09-0066-04

Research progress of affective disorder in patients with epilepsy

CHEN  Yuan    CHEN  Guanghui

Department of Neurology， the Shiyan Renmin Hospital， Hubei University of Medicine， Hubei， Shiyan 442000， China [Abstract] As a common neurological disease， epilepsy has the characteristics of high incidence， high disability rate and high mortality rate in our country.50% of people with epilepsy have more than mild affective disorder. Unintervened affective disorder may be a high risk factor for patients with reduced quality of life or even suicide. This article reviews the research progress on the possible mechanism， risk factors and treatment of primary epilepsy and its associated affective disorder.

[Key words] Epilepsy; Depression; Anxiety; Incidence

癲痫是一种反复发作的慢性神经系统疾病。流行病学显示，中国约有960万人患有癫痫，每年约有40万新发病例[1-2]。50%以上的患者有轻度以上的情绪障碍[3]，主要表现为焦虑、抑郁。随着现代医学模式的转变，社会心理因素在癫痫的发生与治疗中受到重视，本文旨在总结癫痫伴发情感障碍的研究进展，为今后临床医师对患者进行有效心理干预提供参考。1癫痫发病机制及治疗

癫痫是一种神经元高度同步化异常放电所致的综合征。癫痫症状发作形式不一，大多患者发作时有失神、肌肉僵直，二便失禁等症状。目前，我国用于治疗癫痫的药物多为乙酰脲类、巴比妥类及亚胺芪类。许多患者需终身服药。在服药时，需注意抗癫痫药物引发认知功能障碍及中枢系统副作用，如嗜睡、淡漠。准确判断发作类型是控制癫痫及判断预后的先决条件。癫痫发病机制目前尚未清楚，目前以下学说获得较广泛认可。

1.1神经递质学说

神经递质学说目前为癫痫发病的主流学说。γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）[4]是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，主要分布于黑质、苍白球和下丘脑。与 GABA 作用相反，谷

氨酸（glutamate， Glu）作为兴奋性神经递质，在大脑正常运行发挥重要作用。GABA 与 Glu 不平衡被认为是癫痫发作的主要机制之一，GABA 能神经和 Glu 能神经传递目前已成为控制癫痫的重要靶点[5]。

1.2海马硬化

癫痫患者解剖常见海马硬化。因此，海马硬化也被视为高痫性损害。在痫性发作动物和人的海马区，可出现神经元不同程度脱失以及反应性胶质细胞增生，同时伴随颗粒细胞分布异常和苔藓纤维出芽[6]及异位门区颗粒细胞层弥散及细胞棘树突出现，新生颗粒细胞与邻近细胞间建立异常联系，异常解剖提高细胞兴奋性增加了癫痫易感性[7]。

1.3线粒体异常

由线粒体 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）突变导致线粒体功能障碍引起的癫痫统称为线粒体相关性癫痫[8]。其表现多种多样[9]。线粒体相关癫痫常表现为药物难治性。目前常用抗癫药常具有线粒体毒性，应避免使用线粒体毒性大药物，当怀疑患者为线粒体相关癫痫时，应采用加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪等低线粒体毒性药物。

1.4免疫因素

炎症反应在癫痫发生中起重要作用，神经炎症可直接影响脑神经血管和神经胶质细胞功能，全身炎症可直接作用于血脑屏障，其损伤致使脑电解质失调，主要表现为细胞外钾的增加，高浓度钾可触发神经生理学改变[10]。

2癫痫与情感障碍

在我国，癫痫患者病死率为3～8/10万人，死亡原因主要为癫痫持续状态、并发症致死及自杀[11]，国外一项调查显示，约有11.5%的癫痫患者存有自杀行为，自杀率为普通人的10倍[12]。患者出现高病死率的危险因素常为合并情绪障碍。癫痫伴发情感障碍不仅影响生活质量，更危害生命健康。对此类患者应尽早干预，提高患者的生活质量、降低病死率。

2.1机制

国内外研究发现神经递质、反复慢性炎性因子刺激、癫痫病灶、解剖学变异均参与癫痫合并情绪障碍的发生发展。

2.1.1五羟色胺的分泌及海马体癫痫反复发作可导致促炎因子升高，进入血脑屏障，进一步使下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进，HPA 轴失调影响中缝-海马通路五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能系统和去甲肾上腺素递质系统，通过减少5-HT 转运体和降低5-HTl 受体的敏感性导致抑郁[13]，而去甲肾上腺素系统也是参与情感的神经递质;持续高含量激素使海马神经元严重坏死，发生空泡化变性，影响其心境调节的功能[14]。高糖皮质醇与抑郁症相关，研究者利用 RU486阻断长期诱发癫痫的小鼠模型糖皮质激素受体，其发作的频率较前减少[15]，其抑郁症状也减轻，有望恢复野生小鼠特征[16-17]。  2.1.2 GABA 及 Glu 的含量难治性癫痫的一种类型为局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia， FCD），FCD 是由神经元异常迁移引起的新皮质畸形，可引起早期耐药癫痫。Gong 等[18]研究发现，FCD 病灶区较正常区域 GABA 水平升高，提示 GABA 可能在 FCD 所致癫痫发病中起作用。患者和健康者比较，谷氨酸-谷氨酰胺循环速度慢，导致谷氨酰胺减少，Glu 含量增加。廖继武等[19]对抑郁症急性发作人群进行血清、脑脊液中 GABA、Glu 采集，结果支持抑郁症发作期兴奋性神经元功能增强而抑制性神经元功能减退这一假说，抑郁症患者血浆、脑脊液中 Glu 水平明显增高，GABA 水平降低，与情绪障碍的严重程度相关。这证明 GABA 及 Glu 的含量在癫痫及抑郁共病起重要作用，并有望作为治疗癫痫合并情绪障碍切入点。

2.1.3癫痫原发灶癫痫病灶与神经精神症状相关。颞叶关乎人的记忆、情绪等高级精神神经运动，因此，颞叶癫痫（tem-poral lobe epilepsy， TLE）患者极易出现抑郁障碍[20-21]。郭馨文等[22]收集 TLE 患者脑电图发现患者发作间歇期脑电功率值的变异性越大，越有可能出现抑郁、焦虑，为癫痫共病抑郁障碍提供神经电生理证据。TLE 患者药物控制不佳易发展为耐药性癫痫。张淑敏等[23]利用氯化锂-毛果芸香碱制备癫痫小鼠模型可模拟人类 TLE 的神经病变与行为学改变。与药敏组相比，耐药组小鼠认知功能减退并易出现躁动、抑郁等情绪，进一步提示耐药性癫痫可使认知功能受损，发生情感障碍的可能性变大。

3癫痫伴发情绪障碍有多重危险因素

3.1年龄

癫痫对各年龄段患者均造成负性影响。儿童癫痫伴发情感障碍的影响主要在于其人际交往及社会认知能力[24]，有研究利用采用眼基础情绪识别任务（EBEDT）系统对患有癫痫伴中央颞区棘波的儿童进行监测。结果显示，在良性癫痫病发作时患儿存在情绪功能障碍，主要表现为悲伤、恐惧和厌恶，癫痫得到控制后，情绪障碍可逆性缓解[25]。家长的负面情绪可将负面情绪从行为传达给患儿[26]。老年人癫痫发病率高且常合并心脑血管疾病，也成为并发情感障碍的高危群体，11%的老年患者有自杀行为[27]。研究显示，老年患者情感障碍的严重程度与神经系统并发症相关，有并发症的老年人即使正规用药，癫痫得到控制，但仍难以摆脱情绪障碍[28]。

3.2性别

癫痫男女发病率均等，但女性癫痫（women with epilepsy， WWE）伴发情感障碍概率较高，又以育龄期女性为主，这与其生理特点相关，癫痫及抗癫痫药物均可引起下丘脑-垂体-卵巢轴系统异常，使癫痫女性更易患多囊卵巢综合征、高雄激素血症、性功能障碍等生殖内分泌疾病[29]。育龄期女性承担生育任务，苯妥英钠等药物对胎兒发育有致畸作用[30]，限制孕期癫痫药物的使用，有研究对育龄期癫痫女性情况分析得出女性癫痫患者共患焦虑、抑郁的独立因素为其担忧病情影响家庭关系、癫痫发作频率[31]。WWE 常采取自责、退避消极方式应对社会压力，是导致出现情绪障碍的主要原因[32]。 WWE 作为特殊群体，需优生优育专家在孕产期指导，更需要强大的家庭、社会支持。

4治疗

控制癫痫是治疗癫痫患者情感障碍的基础治疗。治疗癫痫尽量选择相互作用小的药物，遵循小剂量起始、缓慢加药，达到最小维持剂量的原则。抗痫药常见副作用为对中枢系统的抑制，常表现为镇静、焦虑或行为异常。使用苯巴比妥的癫痫儿童可出现认知功能障碍，表现为语言表达及操作智力评分下降，记忆及警觉性降低。在控制癫痫的基础上，合理使用抗焦虑、抑郁药物，配合社会心理治疗，可改善患者预后。

4.1抗抑郁药物

抗抑郁的药物种类繁多，传统药物主要包括单胺氧化酶抑制剂（MADIs）、三环类抗抑郁药物（TCAs），现代常用的药物为5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）、特异性5-HT、 NE 再摄取抑制剂（NSSA）[33-34]。2008年美国癫痫学会专家共识[35]就癫痫合并抑郁情感障碍指出，首选 SSRIs、 NSSA 单药作为一线用药，若单一 SSRIs 效果不佳，建议加用同类药物或文拉法辛、米氮平控制。

4.2物理治疗

癫痫合并情感障碍最常用的物理疗法为迷走神经刺激术，该治疗方式除治疗难治性癫痫，还可通过低频脉冲刺激迷走神经影响神经递质释放[36-37]，但其起效时间达数月，适用于慢性抑郁障碍患者。在癫痫合并躁狂发作时，电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）可通过诱发大脑皮层放电治疗迅速缓解症状，各年龄段均可使用 ECT 治疗躁狂发作，具有不良反应轻微、控制症状快的特点[38]。

4.3认知行为疗法

认知行为疗法（cognitive behavior therapy， CBT）由美国心理学家 Beck 于1976年首次提出，其作为短程心理疗法，在情绪障碍治疗中起重要作用。CBT 中的团体认知行为疗法目前也在临床广泛实施，医生可以组织患者进行团体认知会[39]。团体认知疗法治疗具有整体性、积极性、指导性的意义，病患在团体中进一步体会到归属感，从而实现减轻病耻感、自卑和抑郁的目的[40]。

4.4社会支持治疗

根深蒂固的偏见极大地影响癫痫患者的社会生活。社会支持可使患者更乐观地面对生活。不同年龄段的患者社会需求不同。对青少年而言，社会支持治疗不仅需要家庭努力，还需要学校支持，克服学习困难[41-42]。对于成年患者而言，家庭责任、生活品质是其主要心理负担。幼年癫痫发作影响患者完成学业，所以大多患者为低学历人群。成年后，原发病及低学历致就业率偏低[43]，利用社会支持，帮助患者就业、婚恋是有必要的[44]。

5结语

癫痫是我国常见的慢性病。漫长的病程可使患者情绪障碍，严重影响患者生存质量。情感障碍亦可加重癫痫病情。如何控制癫痫合并各类情绪障碍已经成为社会不可忽略的问题，临床医生对患者的情绪障碍应做到早发现、早干预，除了积极控制原发病，还应当利用抗抑郁焦虑药物、各种认知疗法引导患者，争取更多社会支持，关注癫痫患者生存环境，提高其生活质量。

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（收稿日期：2021-11-11）