类风湿关节炎合并骨质疏松的骨转换标志物研究进展

张红月　齐庆　高明利

【摘 要】 骨质疏松是类风湿关节炎常见的合并症，类风湿关节炎患者继发骨质疏松的概率是正常人的2倍，骨重塑失衡导致骨吸收增加而骨形成减少，早期表现为局部或区域性骨丢失，随着病情进展骨量进行性降低，晚期可出现全身性骨质疏松。骨转换标志物包括骨形成标志物和骨吸收标志物，在骨代谢过程中被释放至骨微环境，最终可从血液或尿液中检出，反映体内骨转换状况。与骨密度相比，骨转换标志物能更加敏感地反映类风湿关节炎早期的骨质破坏，预测发生骨质疏松和骨折的风险，还有利于更早的评估药物疗效。

【关键词】 类风湿关节炎;骨质疏松;骨转换标志物;骨形成标志物;骨吸收标志物;研究进展

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎为基本病理改变的全身性自身免疫性疾病。其关节滑膜的慢性炎症可以促进关节周围血管翳的形成和破骨细胞的大量分化，进而侵蚀关节软骨、骨及周围组织，导致关节破坏和残疾[1]。RA是继发骨质疏松（osteoporosis，OP）的主要疾病之一，既可引起局部骨组织微结构的破坏，也可导致全身骨量降低和骨脆性增加[2]。RA早期即可出现破骨细胞活化，打破正常骨代谢中骨吸收和骨形成的动态平衡，造成骨丢失。评估骨代谢情况，及早应用抗骨质疏松药物能够积极预防和延缓OP的发生;但长期观察发现患者的依从性较差，使得RA合并OP和OP骨折的发病率升高[3]。骨代谢标志物是可从患者血液、尿液中检出的，反应骨代谢状态的相关物质，对RA骨质破坏敏感度高。其中骨转换标志物（BTMs）包括骨形成标志物和骨吸收标志物，能更加特异地反映成骨细胞和破骨细胞的活性以及骨转换状态[4]。现对RA合并OP的骨转换标志物综述如下。

1 骨形成标志物

1.1 碱性磷酸酶、骨特异性碱性磷酸酶 血清碱性磷酸酶（ALP）主要来源于骨骼和肝脏。骨骼受损，成骨细胞活动增加并将其分泌的ALP释放入血，可使血清ALP升高[5]。血清骨特异性碱性磷酸酶（BALP）是ALP的同工酶，比ALP特异性高，可以直接反映成骨细胞的活性和功能，是反应骨代谢微小变化的灵敏指标。TAN等[6]将87例RA患者（包括48例RA-OP患者和39例RA-非OP患者）与204例非RA患者进行对比研究，发现RA患者的BALP水平明显高于非RA组，且RA合并OP患者的BALP水平显著高于未合并OP者。血清BALP水平与DAS28呈正相关，可以作为评估RA疾病活动的参考依据，并提示RA的疾病活动度与OP关系密切[7]。

1.2 骨钙素 骨钙素是骨形成过程中由成骨细胞合成分泌的一种特异性非胶质蛋白，不仅在骨生长和骨代谢过程中起到关键作用，还可通过调控体内免疫影响RA的发生与发展过程[8]。近年来生物学研究普遍认为，骨钙素是一种骨源性激素[9]，其作用更加广泛，能够参与全身代谢、生殖与认知的调节[10]。血清骨钙素易于测量，与骨中骨钙素呈正相关，可用来评估成骨细胞活性，直接反映骨形成速率。王文娇等[11]比较RA合并OP与原发性OP患者的血清骨钙素水平，发现在骨密度大致相同的条件下，RA合并OP患者的血清骨钙素水平比原发性OP患者高，属高转换型。李旭艳等[12]研究发现，与健康人相比，RA患者的骨钙素水平显著升高。RA合并OP患者骨钙素略高于未合并OP者，差异不显著，但从一定程度上说明RA合并OP患者的骨质流失更严重。糖皮质激素作为RA治疗的常用藥物可以抑制骨钙素的表达[13]。TADA等[14]研究发现，血清骨钙素水平与RA疾病活动无关，但对于应用糖皮质激素治疗且病情控制稳定的RA患者，在一年内逐步减少糖皮质激素的用量，能使血清骨钙素升高进而改善骨代谢。

1.3 Ⅰ型前胶原羧基末端肽、Ⅰ型前胶原氨基末端肽 Ⅰ型胶原蛋白在人体内分布广泛，主要分布于皮肤、骨、角膜和肌腱等处，是骨细胞外基质的主要成分，其含量、结构和稳定性的改变可直接影响骨的结构和骨生物力学特征[15]。前胶原是胶原的基本单位，在成骨细胞内合成后分泌到胞外基质中，被内切肽酶切除Ⅰ型前胶原羧基末端肽（PICP）和Ⅰ型前胶原氨基末端肽（PINP）形成原胶原，最终互相交联形成骨胶原纤维。PICP和PINP在体内由肝脏代谢，故可受肝脏疾病的影响。PINP与骨组织的特异性强，灵敏度高，且不受激素的影响，目前研究更加广泛[16]。SUN等[17]根据骨密度将285例RA患者分为正常组、骨质减少组和骨质疏松组，发现从正常组到骨质疏松组，PINP依次减低，表明RA合并OP患者的骨形成和骨修复作用明显减弱。徐晓作等[18]测定96例绝经后女性RA患者的前臂骨密度和骨代谢指标，结果显示血清PINP水平与骨密度呈正相关，并认为PINP是绝经后女性RA患者继发OP的保护性因素。ONO等[19]认为，RA合并OP患者在使用特立帕肽治疗的过程中，PINP的早期变化可以很好地预测治疗后的骨强度和骨矿物质密度。PINP还可以用于OP骨折的预测和评估[20]。

1.4 骨保护素 骨保护素（OPG）是属于肿瘤坏死因子受体超家族的一种细胞因子，由成骨细胞分泌，能抑制破骨细胞分化，增加骨密度。OPG/RANKL/RANK系统是破骨细胞分化过程中重要的信号传导通路，RANKL又称为破骨细胞分化因子，可促进破骨细胞分化成熟，增强破骨细胞活性并抑制其凋亡。OPG通过与破骨细胞膜上的RANK竞争性结合RANKL，抑制破骨细胞的分化和活化，减少骨吸收[21]。RA患者血清和滑膜中的RANKL水平明显升高[22]。血清RANK、RANKL高水平表达和OPG的低水平表达是导致RA早期骨关节损害的重要因素[23]。黎春华等[24]研究发现，艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗后，RA患者血清OPG和RANKL水平下降，OPG/RANKL比值升高，提示艾拉莫德联合甲氨蝶呤的治疗抑制了骨破坏，OPG水平虽出现反馈性下降，但OPG的护骨作用强于RANKL对骨的破坏作用。HAMAR等[25]为研究JAK抑制剂托法替尼对RA骨代谢的影响，对30例RA患者进行了为期一年的前瞻性研究，结果显示，一年后患者的骨密度没有明显变化，血清OPG、骨钙素水平升高，CTX和RANKL水平降低，托法替尼有效抑制了破骨细胞介导的骨吸收，改善了骨转换平衡，预防了全身骨丢失。RA患者体内的IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等炎症因子水平升高，可刺激生成RANKL，抑制OPG的产生，影响骨形成和吸收平衡，最终导致OP的发生[26]。有研究发现，IL-34通过诱导IL-17的产生，在RANKL诱导的破骨细胞生成中起到重要作用，抑制了OPG的表达，可能是治疗RA患者骨质破坏的新靶点[27]。

2 骨吸收标志物

2.1 抗酒石酸酸性磷酸酶 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）因其具有抵抗酒石酸抑制的作用而得名，是血中6种酸性磷酸酶同工酶之一，又称5型酸性磷酸酶（TRACP5）。TRACP5有2个亚型，分别为5a和5b，两者在人体血清中含量几乎相等。TRACP5a可在唾液酸酶的作用下转化为TRACP5b，两者在RA患者血清中均较健康人高;但目前研究认为，TRACP5a是慢性炎症的标志，可能与疾病的严重程度有关[28]。TRACP5b主要由破骨细胞分泌，与骨侵蚀有关，能够反映破骨细胞的数目和骨破坏程度。RA患者的前臂骨密度与腰椎、髋骨骨密度呈正相关，可以辅助筛查RA患者是否合并中轴OP[29]。TOMIZAWA等[30]为了确定可以预测RA患者腰椎、股骨远端和前臂远端骨密度改变的标志物，招募了379例RA患者进行前瞻性研究，最终分析了214例患者的骨密度和血、尿中生化标志物的变化，结果表明血清TRACP5b是前臂远端骨密度变化的重要预测指标，腰椎和股骨远端骨密度的预测指标分别是血清同型半胱氨酸和抗环瓜氨酸肽抗体。骨吸收亢进可使骨形成指标代偿性增加，进而提高骨转化率。庞琳娜等[31]选取120例RA患者研究不同疾病活动度下骨代谢指标的变化，根据RA疾病活动度分为轻度、中度、重度3组。结果显示，患者血清骨钙素、BALP、TRACP5b和骨桥蛋白水平与DAS28呈正相关，且从轻度至重度组水平依次升高。陈文军[32]发现在老年OP患者中，发生骨折患者的血清骨钙素、BALP和TRACP5b水平均明显高于未发生骨折者，且与骨密度呈负相关，定期检测骨钙素、BALP以及TRACP5b可以用来评估OP患者的骨折风险。ARIZA等[33]发现，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂替拉鲁替尼能够减低RANKL诱导的骨丢失小鼠血清TRACP5b和尿液CTX水平，有效抑制骨吸收，调节骨代谢，故认为替拉鲁替尼对RA和OP等骨丢失疾病有治疗价值。

2.2 吡啶啉和脱氧吡啶啉 吡啶啉（Pyr/PYD）和脱氧吡啶啉（D-Pyr/DPD）是可在尿液中被检测到的骨代谢过程中骨胶原降解的产物，是软骨和骨骼中主要的胶原交联物。PYD和DPD的骨特異性强，可先于骨密度发生变化，灵敏度高，是评价骨吸收的良好指标[34]。研究发现，RA和其他骨丢失疾病如原发性OP和肿瘤骨转移患者尿液中的PYD和DPD水平均较健康人高，而尿PYD/DPD比值在RA患者中表现为升高，在原发性OP和肿瘤骨转移中表现为无明显变化或降低。高疾病活动度的RA骨丢失更加严重，所以活动期患者的尿PYD、DPD水平较非活动期患者升高更加明显。改善病情抗风湿药可以使尿PYD、DPD浓度下降，监测RA患者尿液中的PYD和DPD有助于衡量RA治疗药物的早期疗效[35-37]。OP骨折患者尿液PYD及DPD浓度的变化，能够动态评估骨折愈合过程[38]。近期，MATARDIAH等[39]研究发现，RA患者的血清PYD和尿PYD一样高于健康人，认为血清PYD是有效反映及预测RA关节侵蚀的生物标记，但与RA疾病活动度没有明显相关性。

2.3 Ⅰ型胶原C-末端肽交联、Ⅰ型胶原N-末端肽交联 Ⅰ型胶原C-末端肽交联（CTX）和Ⅰ型胶原N-末端肽交联（NTX）存在于成熟的Ⅰ型胶原中，在骨胶原溶解时被分解释放。CTX有3种不同形式，α-CTX、β-CTX和被基质金属蛋白酶（MMP）加工后形成的CTX-MMP，其中β-CTX主要来源于骨组织。β-CTX和PINP是国际骨质疏松基金会（IOF）推荐使用评估骨代谢的两个骨转换指标[40]。骨Ⅰ型胶原的NTX为α2亚型，其他组织Ⅰ型胶原的NTX为α1亚型。房德玉[41]认为，CTX和NTX在RA患者发生OP的过程中发挥着作用。RA合并OP患者的骨密度减低，骨吸收明显增加，导致血清CTX和NTX水平显著升高。RA患者的炎症反应也是造成骨吸收增加的因素。安晋宇等[42]发现，在38例男性RA患者中，血清CTX水平均高于健康人，骨量正常患者的DAS28-ESR和CTX水平低于骨量减少和OP患者，提示CTX可以预测RA的疾病活动。双膦酸盐是目前临床广泛应用的治疗OP的一线用药。双膦酸盐通过特异性结合骨骼中的羟磷灰石，抑制破骨细胞功能抑制骨吸收，减少骨量丢失。在对第三代双膦酸盐药物的研究中发现，应用阿仑膦酸钠和伊班膦酸钠治疗后患者血清CTX和NTX水平下降较应用利塞膦酸钠者明显[43]。

3 小 结

随着RA病程的延长，致残率和继发OP的发生率升高，严重影响患者的生活质量，长期的药物治疗也给患者带来经济压力。目前常用的骨密度测量方法多数具有一定的辐射剂量，且价格较高，患者的接受度低。临床检测技术的提高，使BTMs得到更广泛的应用，弥补了骨密度检测的不足，随着研究的不断深入，有望在RA合并OP的诊治中发挥更大的价值。但应注意更年期状态、RA骨侵蚀和疾病活动以及RA和OP的中西药物治疗，均可以使BTMs水平发生变化，应结合患者的具体情况，对BTMs的变化进行综合考量。

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收稿日期：2021-08-27;修回日期：2021-10-13