吲哚美辛反应性头痛

吲哚美辛反应性头痛 (indomethacin responsive headache, IRH) 是一类头痛综合征，包括三叉神经自主神经性头痛 (trigeminal autonomic cephalalgias,TACs) 中的阵发性偏侧头痛 (paroxysmal hemicranias,PH) 和持续性偏侧头痛 (hemicrania continua, HC)；Valsalva 动作诱导的头痛 (valsalva-induced headaches,VIH)，包括原发咳嗽头痛、原发运动头痛、性活动相关头痛；原发刺痛样头痛 (primary stabbing headache, PSH) 以及睡眠头痛 (hypnic headache, HH)

。在国际头痛协会头痛疾病国际分类第三版 (International Classification of Headache Disorders-3rd edition version, ICHD-3) 中，上述头痛均属于原发性头痛

。目前国内临床医师对吲哚美辛反应性头痛尚缺乏了解，难以及时做出准确地诊断并进行有针对性的治疗。尽管吲哚美辛反应性头痛的病因和发病机制各不相同，临床表现各异，但其共同特征是均对吲哚美辛治疗反应良好，即吲哚美辛可迅速完全缓解头痛。虽然吲哚美辛对丛集性头痛、部分类型的偏头痛等其他原发性头痛也有效，但效果不如对上述头痛好；其次，虽然上述头痛也可用其他药物治疗，但效果不如吲哚美辛。正因如此，对吲哚美辛是否有效目前已成为一些头痛的诊断标准之一

。本文将介绍这些头痛，并描述吲哚美辛对这类头痛的作用机制、使用方法，以期神经科及疼痛科医师可以更加全面的掌握这类头痛的分类、诊断标准和治疗方法。

一、常见的吲哚美辛反应性头痛

1. 部分三叉神经自主神经性头痛 (TACs)

TACs是一类具有相似临床特征的原发性头痛，其共同特点是单侧，疼痛剧烈，伴有流泪、结膜充血、鼻塞等自主神经症状

。TACs 中最常见的是丛集性头痛 (cluster headache, CH)。但除CH 外，TACs 还包括阵发性偏侧头痛 (paroxysmal hemicrania, PH)、持续性偏侧头痛 (hemicrania continua, HC)、短时程单侧神经痛样头痛发作 (short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks)，后者又包括短时程单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪 (short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing, SUNCT) 以及短时程单侧神经痛样头痛发作伴自主神经症状 (short-lasting unilateral neuralgiform headache with cranial autonomic symptoms,SUNA) 等多种疾病。其中，PH 和HC 属于吲哚美辛反应性头痛，PH 和HC 的诊断标准见表1

。

不同于丛集性头痛，PH 更常见于女性，男女比例为1:2，好发于青年，但儿童及老人亦可见。头痛发作时疼痛剧烈，性质通常为搏动性、刺痛感或锐痛。发作时病人常坐立不安，部分病人因难以忍受剧痛而有自杀冲动。疼痛侧流泪是最常见的自主神经症状，这和因疼痛导致的哭泣不同，后者为双眼流泪。PH 平均发作时长为每次13 分钟，发作频率为每日14 次

。董钊等

给予3 例PH 病人多种镇痛药物效果均不佳，但给予吲哚美辛50 mg，2次或3 次口服后症状缓解。与PH 相似，HC 好发于30～40 岁的女性。疼痛最常见于单侧额颞部，为搏动性、刺痛或锐痛。疼痛在中等强度的基础上可有持续数小时至数天的加重。单眼流泪是最常见的自主神经症状。部分病人可有偏头痛样伴随症状，如恶心、畏光畏声、运动可使头痛加重等

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2. Valsalva 动作诱导的头痛 (VIH)

Valsalva 动作指可使腹腔压力增高的动作

。VIH 通常包括原发咳嗽头痛、原发运动头痛以及原发性活动相关头痛。所有VIH 对吲哚美辛反应良好。原发咳嗽头痛、原发运动头痛、原发性活动相关头痛的诊断标准见表1

。

何良诸去过边区所有的古墓场和古村落。北大坎煤矿那口竖井，有水没水，有没有月亮，他也要捞。没有猴气，成不了精。何良诸问：“赵师傅，琥珀铭文的事，你听说过？”

2.饲料存贮的地方要干燥，并且通风要好。在玉米存储过程中要定期检查料库的温度和湿度。料库温度不要超过24℃，相对湿度要在80%以下，防止发热潮湿。

3. 原发刺痛样头痛 (PSH)

PSH 的特点为单一或多次的刺痛样头痛，每次持续数秒。多数病人发作频率每日1 次，仅有5%的病人多于每日5 次。一半以上的病人疼痛部位固定局限，也有少数病人会有多个痛点。疼痛发作时不伴自主神经症状。PSH 常见于青少年人群，女性与男性比例为1.4:1。PSH 可伴发其他原发性头痛（如偏头痛、CH、PH、HC 等）。PSH 对吲哚美辛反应良好。对于持续的PSH，可给予每日75～150 mg 的吲哚美辛

。原发刺痛样头痛的诊断标准见表1

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4. 睡眠头痛 (HH)

吲哚美辛可通过口服、直肠、肌肉注射和静脉注射等多种方式给药。口服生物利用度接近100%，服用后30 分钟内起效，半衰期3 小时，药效可维持4～6 小时，通过肝脏代谢。吲哚美辛的不良反应主要是胃肠道反应，从恶心呕吐到危及生命的胃溃疡、胃出血。可通过餐时服用或餐后立即服用以减少不良反应。吲哚美辛还可损害肝、肾功能，并影响血小板活性。此外，吲哚美辛可能与多种药物，包括抗凝药、噻嗪类利尿剂、β 受体阻滞剂等产生相互作用。使用前应充分了解病人的用药史。吲哚美辛不宜空腹服用，也不宜与酸性食物同服或者饮酒前后服用。对于有活动性胃溃疡、消化道出血或严重肾功能不全的病人，禁止使用吲哚美辛

。

二、各种吲哚美辛反应性头痛临床特点比较

吲哚美辛对上述头痛具有特效，其作用机制尚不明确。吲哚美辛相较于其他NSAIDs 药物，具有以下特点：①可以更好地穿透血脑屏障：PH 和HC病人下丘脑后部功能失常，吲哚美辛可更好地进入中枢神经系统，这可能是其较其他NSAIDs 类药物治疗PH 和HC 效果更好地原因；②可抑制一氧化氮 (NO) 合成：NO 参与的血管扩张与疼痛的发生有关，吲哚美辛可通过抑制NO 合成进一步抑制动脉扩张，从而缓解头痛；③具有降低颅内压的作用：吲哚美辛治疗Valsalva 动作诱导的头痛可能与其降低颅内压的机制有关

。在高颅压的动物模型中，吲哚美辛可以有效降低颅内压，大剂量的吲哚美辛甚至可降低脑血流量。人体研究中，吲哚美辛可有效降低创伤性颅脑损伤病人的脑脊液压力并可同时降低脑血流量

。

吲哚美辛是最早应用于临床的非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)， 结构式为2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。20 世纪60 年代，乙酸衍生物发展出吲哚美辛、双氯芬酸等药物；丙酸衍生物发展出萘普生、布洛芬等药物。NSAIDs 类药物是环氧合酶(cyclooxygenase, COX) 抑制剂，通过抑制COX，防止花生四烯酸产生前列腺素。COX 有两种亚型：COX-1 普遍存在于身体组织中，参与前列腺素和血栓素A2 的合成；COX-2 在损伤或炎症反应中表达。NSAIDs 类药物根据COX 选择性分为两大类：非选择性NSAIDs，以及选择性阻断COX-2 的药物。吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸等属于前者；塞来昔布、罗非考昔等属于后者。和其他NSAIDs 类药物一样，吲哚美辛具有良好的解热、镇痛、抗炎效果

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三、吲哚美辛的作用机制及用法

1. 吲哚美辛的作用机制

农谚即关于农业生产的谚语，是农民在长期生产实践活动中总结出来的经验，是农民生产经验的概括和形象的反映，蕴含着丰富的哲理，对于农业生产有一定的指导作用。对农村高中生而言，将农谚引入课堂，寓深奥抽象的哲理于学生熟悉的日常生活中，可活跃课堂气氛，增强教学的趣味性和感染力。例如，讲“物质与意识的关系”时，设置问题：

诊断原发VIH 时必须要除外继发因素，如Chiari 畸形、颅内动脉瘤、可逆性血管收缩综合征等。颅脑MRI 和MRA 有助于排除继发原因

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吲哚美辛反应性头痛是一组临床综合征。虽然其中的疾病均属于原发性头痛，但其临床特点各异。各种吲哚美辛反应性头痛的临床特点比较见表2。

2.吲哚美辛用法用量

HH 是一种严格与睡眠相关的头痛，由于其通常在夜间同一时间发作，也被称为闹钟头痛。HH好发于50 岁以上的女性。从床上站起可减轻或缓解头痛。HH 对吲哚美辛反应良好

。诊断原发HH 时必须除外继发因素，由于卧位时颅内压较高，因此夜间头痛必须除外可导致颅内压增高的疾病（如颅内肿瘤、静脉窦血栓等）

。HH 的诊断标准见表1

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吲哚美辛使用的总体原则是尽量维持可完全控制头痛的最低剂量。起始剂量通常为每次25 mg，每日3 次；也可选择缓释剂型，每次75 mg，每日1 次。如48 小时内头痛仍未缓解，剂量可增加至每次50 mg，每日3 次；最大剂量可至每日300 mg，分次服用。和其他治疗头痛的药物不同，长期服用吲哚美辛很少导致药物过量性头痛 (medicine overuse headache, MOH)。一旦头痛获得缓解，可在数周后逐渐减量，通常每3 日减少25 mg。根据不同头痛的自然病史决定是否停药，最低维持剂量为每日25 mg 或25 mg，隔日1 次

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四、总结

吲哚美辛反应性头痛是一组临床综合征，包括7 种少见的原发性头痛。它们的病因、发病机制不同，临床表现各异，但都对吲哚美辛治疗反应良好。对于某些头痛（如PH、HC）对吲哚美辛是否有效是其诊断标准之一。作为一种传统的NSAIDs 类药物，吲哚美辛价格低廉、临床应用广泛。尽管认为吲哚美辛血脑屏障通过率高、有NO 抑制作用、可降低颅内压等不同于其他NSAIDs 药物的特性可能是其对吲哚美辛反应性头痛疗效较好的原因，但其确切机制仍不十分清楚。临床医师应该熟悉吲哚美辛反应性头痛的概念和各种吲哚美辛反应性头痛的诊断标准，及时准确地识别出这类病人。对于没有禁忌证的这类头痛病人，可首选吲哚美辛治疗。

创新生态系统核心企业主导能力测度研究—基于扎根理论的探索…………………………边伟军，密淑泉，罗公利，王玉英（1，24）

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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