红细胞分布宽度及血脂在肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血中的临床价值

王晴晴 ，丁 洁 ，杨红洁 ，常国楫 ，刘思奇 ，华丽娟 ，王艺颖 ，李生浩

（1）昆明市第三人民医院/云南省传染性疾病临床医学中心肝病综合科；2）科教科，云南 昆明 650041）

肝硬化实质上是在慢性肝病的基础上出现纤维增生、假小叶形成和再生结节等病理表现。该病在全部成人死亡疾病中位居第五[1]。肝硬化患者中有高达25%～50%的人并发食管胃底静脉曲张破裂出血（gastroesophageal variceal bleeding，GEVB），是导致该类患者死亡的主要死因，且首次出血后约70%的患者可发生再次出血[2]。

红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）用于贫血的分类，是一种自动反应红细胞大小异质性的参数[3]，近年来RDW 的临床应用日益受到关注，成为预测危重症患者病死率的新指标[4]。另外，脂类代谢的异常与机体发生出血及愈后发展关系密切，血脂水平的降低可能增加消化系统出血及脑血管出血的风险[5-6]。同时也有研究报道HDL-C、TG、LDL-C 和含ApoB 的脂蛋白与RDW 之间显著相关[7]。但对于肝硬化合并GEVB 的患者，RDW 和血脂相关指标对肝硬化患者发生GEVB 造成何种影响，目前尚不十分清楚，不利于GEVB 患者防治策略的制定。因此，本研究通过分析肝硬化患者的常规临床资料，探索发生GEVB 的影响因素，阐明RDW 及各项血脂相关指标与GEVB 之间的关联关系，旨在为肝硬化GEVB 的防治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以昆明市第三人民医院肝病综合科2021 年1月至2021 年5 月期间收治住院的发生GEVB 的肝硬化患者60 例为出血组，随机选取同期住院的未发生GEVB 的肝硬化患者60 例为未出血组。肝硬化的诊断标准参照2019 年中国《肝硬化诊治指南》[8]，具体为：B 超、CT 或MRI 等检查提示肝硬化影像学表现，胃镜提示食道胃底静脉曲张或消化道的异位静脉曲张，非肝硬化性门静脉高压症除外。GEVB 诊断标准参照2016 年中国《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[9]，具体为：存在消化道出血的临床表现（如黑便、呕血）或大便潜血阳性，出血48 h 经胃镜证实存在GEVB。排除标准：（1）消系统恶性肿瘤；（2）其他原因导致的消化道出血（如溃疡、胃黏膜急性损伤、胆道出血等）；（3）甲状腺功能异常；（4）合并严重的心、脑血管性疾病及肾脏疾病；（5）糖尿病；（6）近期服用糖皮质激素、性激素、调脂药物及肠外营养史；（7）血液系统疾病、凝血机制障碍、免疫风湿性疾病；（8）近期使用叶酸、维生素B12、铁剂的药物史；（9）近期输血史。所有受试对象（或家属）均签署知情同意书。本研究经昆明市第三人民医院伦理委员会批准。

1.2 临床资料收集

收集患者基本资料包括：性别、年龄、吸烟及饮酒史，同时收集入院后首次检测的常规临床资料，包括：RDW、PLT、肝功能生化指标（TBIL、AST、ALT、ALB、CHE）、血脂相关指标（TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE）。

1.3 统计学处理

数据处理采用SPSS 22.0 统计软件，制图采用GraphPad Prism 7.0 作图软件。服从正态分布的计量资料用均数±标准差（）描述，采用独立样本t检验进行组间比较，不服从正态分布的计量资料采用四分位数间距M（P25，P75）描述，采用Mann-Whitney U 检验进行组间比较；用例和百分比（%）描述计数资料，使用χ2检验。多因素分析使用二元Logistic 回归分析。通过绘制ROC 曲线计算敏感度和特异性。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 出血组与未出血组患者临床资料比较

与未出血组相比，出血组患者ALB、CHE、血脂相关指标（TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE）降低，而RDW 升高（均P＜0.05）。2 组比较性别、年龄、吸烟及饮酒史、PLT、肝脏生化指标（TBIL、AST、ALT）无差异（均P＞0.05），见表1。

表1 出血组与未出血组基本资料比较[/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of basic data between bleeding group and non bleeding group[/n（%）/M（P25，P75）]

表1 出血组与未出血组基本资料比较[/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of basic data between bleeding group and non bleeding group[/n（%）/M（P25，P75）]

*P＜0.05。

2.2 肝硬化伴GEVB 的影响因素分析

为深入探索肝硬化伴GEVB 的影响因素，本研究进一步以是否发生GEVB 为因变量，将表1中差异有统计学意义的指标RDW、ALB、CHE、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE 作为自变量，再进行多因素二元Logistic 回归分析（Forward：LR 法），结果显示：RDW 是肝硬化患者发生GEVB 的独立危险因素，TC 则属于独立保护因素，其中，RDW 每升高1%，发生GEVB 的可能性增加36.7%，TC 每下降1 mmol/L，发生GEVB 的可能性增加56.3%（均P＜0.05）；ALB、CHE、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1 及ApoE 则不是肝硬化患者发生GEVB 的独立影响因素，见表2。

表2 肝硬化伴GEVB 的相关因素分析Tab.2 Analysis of related factors of liver cirrhosis with GEVB

2.3 肝硬化伴GEVB 独立影响因素的ROC 曲线分析

将上述Logistic 回归分析中得到的肝硬化伴GEVB 的独立影响因素（RDW 和TC）进行ROC 曲线分析，结果显示（图1）：RDW 诊断GEVB 的AUC 为0.803（95%CI：0.725～0.882；P＜0.05），最佳临界值为15.25%，敏感度为86.7%、特异性为63.3%；TC 诊断GEVB 的AUC 为0.789（95%CI：0.707～0.872；P＜0.05），最佳临界值为2.765 mmol/L，敏感度为78.3%、特异性为75.0%。

图1 RDW 和TC 诊断肝硬化伴GEVB 的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of RDW and TC in the diagnosis of liver cirrhosis with GEVB

3 讨论

据估计，全球每年有100 多万人死于肝硬化[10]。肝硬化患者中GEVB 是最常见、最凶险的并发症之一，具体表现为呕血、解血便，发病急、出血量大，容易导致失血性休克或急性肝衰竭，预后差，病死率高。因此，从常规临床资料中挖掘GEVB 的影响因素，寻找无创检测指标应用于GEVB 的诊断或预测是十分重要的基础工作，并有利于对GEVB 防治策略的制定。

RDW 能够反映机体炎症激活的程度，对多种疾病的诊断及判断预后意义重大。研究显示，GEVB 患者的RDW 明显高于健康对照组，轻度出血的患者RDW 水平低于中重度出血者，且治疗后RDW 呈逐渐恢复趋势[11]，高RDW 与GEVB的风险增加密切相关[12]，也是再次发生消化道出血的独立危险因素之一[13]。

本研究中，肝硬化伴GEVB 患者的RDW 水平高于不伴GEVB 的患者，进一步通过回归分析发现，RDW 是肝硬化GEVB 的独立危险因素，RDW 每升高1%，肝硬化患者发生GEVB 的可能性增加36.7%，采用RDW 判断GEVB 具有较高的敏感度（86.7%）和特异性（63.3%）。这与赵海燕等[14]针对乙肝肝硬化患者的研究结果高度一致，该研究显示，RDW 是乙肝肝硬化并发消化道出血的独立影响因素，ROC 曲线下面积为0.883，最佳临界值14.850，敏感度和特异性分别为83.8%和78.5%。上述研究说明，通过RDW 判断肝硬化患者发生GEVB 的风险具有较高的临床价值，能为GEVB 的防治策略的制定提供新的思路。

血脂异常参与了脑出血、消化道出血等多种出血事件的发生发展过程[15]。研究显示，健康对照组的TC、HDL-C、LDL-C 水平明显高于急性上消化道出血（伴或不伴肝硬化）组[16]。患有肝硬化的病人中也存在类似的血脂变化特征。Xing等[17]研究发现，肝硬化GEVB 患者的TC、TG和LDL-C 水平低于健康对照组，且在大出血患者中血脂水平下降更为明显；高境蔚等[18]还发现，除TG、TC、HDL-C、LDL-C 外，GEVB 患者的ApoA1、ApoB、ApoE 水平也明显低于无GEVB 的患者。本研究中，血脂相关指标（TC、TG、HDLC、LDL-C、ApoA1、ApoE）在出血组与未出血组之间的差异与上述文献报道中的特征是一致的，说明血脂水平异常与肝硬化GEVB 之间存在一定的相关性。

笔者进一步通过多因素分析发现，血脂相关指标中，仅TC 是肝硬化患者发生GEVB 的独立保护因素，而TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE 则不是肝硬化患者发生GEVB 的独立影响因素。这与任家荣等[19]发现的血清TC 水平与GEVB 严重程度呈负相关的结果相吻合。本研究中，TC 诊断肝硬化GEVB 的最佳临界值为2.765 mmol/L，ROC 曲线下面积为0.789，敏感度和特异性分别为78.3% 和75.0%，这与阮晓霞等[20]的报道高度一致，该研究显示，TC 低于3.995 mmol/L 时，明显增加了上消化道出血的风险，TC 诊断消化道出血的ROC 曲线下面积为0.736，敏感度和特异性分别为75%和64%。

综上所述，RDW 和TC 可作为肝硬化患者发生GEVB 的独立影响因素，RDW 及TC 的改变，可能影响了肝纤维化程度[21-23]，从而参与了肝硬化患者GEVB 的发生发展。目前针对RDW 和TC与GEVB 之间关系的探索多为回顾性研究，大多样本量较小，仍需扩大样本量开展前瞻性队列研究加以证实，并需要相关基础研究探索RDW 和TC 可作为GEVB 独立影响因素的具体分子机制，进一步挖掘其临床价值。