沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死后心力衰竭的疗效及安全性的Meta分析

赵静，曾圆圆，张晶芳，姚婷婷，沈晓旭

心力衰竭（心衰）是急性心肌梗死最常见的并发症之一，也是最重要的预后不良指标之一[1]。中国国家心血管病临床研究中心近年发表的一项研究结果显示，急性心肌梗死后因心力衰竭再次入院的患者高达16.7%[2]。目前对于急性心肌梗死后心力衰竭的治疗原则为减轻心脏前后负荷、改善心脏收缩和舒张功能以及积极治疗原发病[3]。急性心肌梗死后存在左心室收缩功能障碍的患者尽早使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），可降低心力衰竭住院率和死亡率[4]。

沙库巴曲缬沙坦作为一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，由ARB制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲组成，是治疗慢性心力衰竭的一线用药[3]。PARADIGM-HF试验显示，与ACEI制剂依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠可使慢性心力衰竭患者的心血管死亡和心衰住院风险降低20%[5]。PIONEER-HF研究结果显示，急性心肌梗死后早期使用沙库巴曲缬沙坦能显著降低血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的水平[6]。但目前仍缺乏与之相关的临床循证证据。因此，本研究旨在采用Meta分析的方法，对沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死后心力衰竭患者的临床疗效和安全性进行综合性评价，以期为临床实践提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准①研究类型：随机对照试验（RCT），限中、英文文献；②研究对象：临床诊断为急性心肌梗死后心力衰竭的患者，年龄大于18周岁，不限性别、病程、国籍和种族；③干预措施：试验组：常规治疗联用沙库巴曲缬沙坦；对照组：常规治疗联用ACEI/ARB；④结局指标：临床有效率，NT-proBNP水平，左室射血分数，6分钟步行试验，不良反应发生率，再住院率。

1.1.2 排除标准①会议文献；②非中、英文文献；③重复发表的文献；④分析数据不全或缺失，联系作者无果的研究。

1.2 文献检索策略计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Date、VIP和CNKI数据库，搜集关于沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死后心力衰竭患者的RCT，检索时限均为从建库至2021年1月。检索采用主题词和自由词结合的方式进行。中文检索词包括“急性心肌梗死”、“心力衰竭”、“诺欣妥”、“沙库巴曲缬沙坦”、“血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂”、“随机对照试验”等；英文检索词包括：“myocardial infarction”、“heart failure”、“sacubitrilvalsartan”、“sacubitril valsartan sodium hydrate”、“LCZ 696”、“angiotensin receptor neprilysin inhibitor”、“randomized controlled trial”及“RCT”等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

1.3 文献筛选与资料提取由2位评价员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或由第三方协助解决。采用自制的Excel表格提取资料，包括：①纳入研究的基本信息，即研究题目、作者姓名、发表时间、国家、基金支持等；②研究对象的基本特征，包括各组的例数、年龄等；③偏倚风险评价的关键要素；④干预措施的具体细节；⑤所关注的结局指标。

1.4 纳入研究的风险偏倚评价采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献质量进行评价，主要包括随机序列产生、分配隐藏、研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结局数据完整性、选择性报道结果、其他偏倚来源。

1.5 统计分析采用Stata 12.0软件进行Meta分析。二分类变量采用相对风险比（RR）为效应指标，连续型变量采用加权均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。采用Q检验和I2检验判断异质性大小，并根据检验结果采用相应效应模型进行合并效应量。异质性较大时，进行Meta回归、亚组分析和敏感性分析，寻找并分析异质性的来源和产生原因，Meta回归的的检验水准设为α=0.1。结合漏斗图定性和Begg检验定量评估发表偏倚，若结果提示偏倚的可能性较大，采用剪补法和敏感性分析研究结果的稳定性。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初检共获得相关文献242篇，其中有4篇文献的结局指标包含多个时间段，而其他纳入的文献干预时间不全相同，若纳入含多个时间段的文献，存在结局指标文献重复的问题，故排除包含多个时间点的文献。经逐层筛选后，最终纳入17个RCT[7-23]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征本次研究根据以上文献筛选流程，最终纳入17个RCT，共计1579例患者，其中试验组788例，对照组791例。所有研究均来自中国大陆，且均为单中心，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的风险偏倚评价采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入研究的风险偏倚评价进行，具体见表2。

表2 纳入研究的风险偏倚评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率共8篇文献[8,9,11,12,18,20,21,23]报道了临床有效率，共689例患者，其中试验组346例，对照组343例。异质性检验结果显示：上述文献无明显的异质性（I2=0.0%，P=0.482）。因此，采用固定效应模式，分析结果显示：与常规治疗联用ACEI/ARB相比，联用沙库巴曲缬沙坦可以提高患者临床有效率，差异具有统计学意义（RR=1.19，95%CI：1.12～1.26，P＜0.001），图2。

图2 临床有效率森林图

2.4.2 治疗后NT-pro BNP水平共有9篇文献[7,9,10,12,14-16,20,21]报道了NT-proBNP的治疗情况，总计856例患者，其中试验组428例，对照组428例。异质性检验结果显示：上述文献存在一定的异质性（I2=96.9%，P=0.000）。分别根据干预时间、沙库巴曲缬沙坦剂量和对照组药物进行亚组分析后，异质性未见明显降低。因此，本结果采用随机效应模式，分析结果显示：与常规治疗联用ACEI/ARB相比，联用沙库巴曲缬沙坦可降低患者NT-proBNP水平，差异具有统计学意义（SMD=-3.63，95%CI：-4.73～-2.53，P＜0.0001），图3。

图3 治疗后NT-proBNP水平森林图

2.4.3 治疗后左室射血分数共17篇文献[7-23]报道了左室射血分数的治疗情况，总计1579例患者，其中试验组788例，对照组791例。异质性检验结果显示：上述文献有较大的异质性（I2=89.0%，P＜0.0001）。采用Meta回归进行异质性来源分析，结果显示研究干预时间、沙库巴曲缬沙坦剂量及对照组药物的类型等协变量均不是异质性来源（P＞0.1）。对以上17个研究进行敏感性分析发现合并效应量并未发生明显变化，提示纳入的研究在左室射血分数指标上比较稳定。因此，本结果采用随机效应模式，分析结果显示：与常规治疗联用ACEI/ARB相比，联用沙库巴曲缬沙坦可以提高患者左室射血分数，差异具有统计学意义（SMD=1.23，95%CI：0.90～1.56，P＜0.0001），图4。

图4 左室射血分数森林图

2.4.4 6分钟步行试验共有5篇文献[8,10,11,18,22]报道了6分钟步行试验的治疗情况，总计464例患者，其中试验组231例，对照组233例。异质性检验结果显示：上述文献有一定的异质性（I2=84.6%，P＜0.0001）。敏感性分析提示纳入的研究在6分钟步行试验指标上比较稳定。因此，本结果采用随机效应模式，分析结果显示：与常规治疗联用ACEI/ARB相比，联用沙库巴曲缬沙坦可增加患者6分钟步行距离，差异具有统计学意义（SMD=2.07，95%CI：1.48～2.65，P＜0.001），图5。

图5 6分钟步行试验森林图

2.4.5 不良反应发生率共有8篇文献[8,9,12,13,15-17,23]报道了不良反应的发生情况，主要包括低血压[7-9,13,15-17,23]、恶心呕吐等胃肠道反应[8,15,16]、血管性水肿[8,13,15,23]、心律失常[7,13,15-17,23]、再发心肌梗死[7,12]、心绞痛发作[12,17]、肾损伤[7]、高钾[7]、干咳[7,17]以及死亡[7,12]。总计791例患者，其中试验组395例，对照组396例。异质性检验结果显示：上述文献无明显的异质性（I2=0.0%，P=0.462）。因此，采用固定效应模式，分析结果显示：与常规治疗联用ACEI/ARB相比，联用沙库巴曲缬沙坦可以减少不良反应发生的风险，差异具有统计学意义（RR=0.64，95%CI：0.46～0.90，P=0.01），图6。

图6 不良反应发生率森林图

2.4.6 再住院率共有4篇文献[9,10,17,19]报道了再住院的发生情况，总计298例患者，其中试验组148例，对照组150例。异质性检验结果显示：上述文献无明显的异质性（I2=0.0%，P=0.538）。因此，采用固定效应模式，分析结果显示：与常规治疗联用ACEI/ARB相比，联用沙库巴曲缬沙坦可降低患者再住院率，差异有统计学意义（RR=0.41，95%CI：0.26～0.66，P＜0.001），图7。

图7 再住院率森林图

2.5 发表偏倚结合漏斗图定性和Begg检验定量的方法，对纳入的研究进行发表偏倚分析。左室射血分数纳入研究的漏斗图显示，样本存在一定的分布不均，Begg检验（P=0.002）提示可能存在一定的发表性偏倚。对左室射血分数指标进行敏感性分析以及剪补法纠正后，Meta分析结果无明显改变，提示此次Meta分析的结果稳定可靠，图8。

图8 （A）左室射血分数漏斗图（B）左心室射血分数敏感性分析

3 讨论

心肌梗死后神经内分泌系统过度激活造成的心室重构是心力衰竭发生发展的重要机制。ACEI和ARB是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制剂，国内指南推荐急性心肌梗死后无明显禁忌症者都应尽早口服使用ACEI（不能耐受ACEI时，可考虑予以ARB）[24]。沙库巴曲缬沙坦由ARB制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲组成，越来越多的临床研究关注沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死后心力衰竭的疗效与安全性。PIONEER-HF试验将急性心肌梗死后心衰患者纳入研究对象，结果显示尽管沙库巴曲缬沙坦组和ACEI制剂依那普利组的组间肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压和血管源性水肿发生率相似，但4周和8周时沙库巴曲缬沙坦组患者NT-proBNP较依那普利组下降幅度更大，且沙库巴曲缬沙坦组的心衰相关不良事件数更少；以上结果提示在未增加不良反应发生率的情况下，沙库巴曲缬沙坦改善心功能的作用不劣于ACEI，显示了一定的临床优势[6]。因此，基于目前已经发表的关于沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死后心力衰竭相关临床试验，进行系统评价，提供可靠的循证证据是很有必要的。

本次研究共纳入17个RCT，总计1579例患者。Meta分析结果显示，与常规治疗联用ACEI/ARB相比，联用沙库巴曲缬沙坦可提高急性心肌梗死后心力衰竭患者的心功能，减少不良反应的发生，降低再住院的风险。因此，常规治疗联用沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死后心力衰竭患者的临床疗效以及安全性优于常规治疗联用ACEI/ARB。

本研究的局限性包括：①纳入研究的数量较少，且缺乏大样本研究，可能影响本结果的有效性；②由于各纳入研究的心梗后开始干预时间、干预剂量、干预时间等差异，导致可能存在较大的临床差异性；加上排除了结局指标含有多个时间点的研究，可能导致纳入研究的数量有限，最终影响结果的准确性和实用性；③纳入的文献方法学质量不高，大部分研究未报道随机序列的产生和分配隐藏，可能存在一定的选择偏倚和实施偏倚。

综上所述，基于现有证据，对于急性心肌梗死后心力衰竭患者在常规治疗的基础上联用沙库巴曲缬沙坦，可一定程度上改善患者心功能，减少不良反应发生，降低再住院率。受纳入研究质量和数量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。