精神分裂症外周血中BDNF、MIF、EGF水平及其与认知功能关系

张忠良，张集慧，陈 波

精神分裂症为一种临床表现存在异质性的严重且复杂的精神障碍性疾病，认知功能障碍、阴性症状和阳性症状为其主要临床表现。目前，关于精神分裂症发生的病理生理机制仍不清楚。既往研究[1]发现，外周血清蛋白水平异常为精神分裂症的重要特征，已证实该病通过诊断和评估外周血清蛋白分子水平具有可行性。血清脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)为神经营养家族中含量最丰富的神经营养因子，可发挥神经元和神经递质等多方面的作用，对学习和记忆能力可产生影响。有研究[2]报道精神分裂症病人血清BDNF水平低于正常人，但有关其与认知功能的相关性研究甚少，且少数研究报道的结果尚不一致。血清巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)和表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)为免疫和神经营养上游反应因子，既往研究[3]认为精神分裂症病人颞叶皮层过度激活了小胶质细胞。MIF作为重要上游调控促炎因子，可活化小胶质细胞，小胶质细胞为MIF主要来源，可大量释放MIF使神经免疫反应加重，同时也对小胶质细胞具有调节功能。同时也有研究[4]发现，精神分裂症病人MIF水平上调，其与精神分裂症遗传相关。EGF与精神分裂症遗传也相关，EGF神经营养活性可生长和延伸中脑多巴胺系统神经，而EGF受体信使mRNA于中脑在内的神经系统广泛表达。国内外关于EGF和MIF与精神分裂症患者相关性的研究较少。本研究观察精神分裂症病人血清蛋白水平因子BDNF、MIF、EGF水平，探讨BDNF、MIF、EGF水平差异与认知功能关系，以期为临床对早期精神分裂症病情评估和早期治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2017年1月至2019年1月54例精神分裂症病人作为观察组，其中男29例，女25例；吸烟10例，非吸烟44例。纳入标准：(1)符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》[5]精神分裂症的诊断标准；(2)阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)总分≥60分；(3)MCCB测试要求受试者能配合检查，初中或以上文化程度，依从性好；(4)初次发病，没有进行抗精神病相关药物治疗；(5)本研究经医学伦理委员会批准，所有病人或家属均自愿签署知情同意书；(6)年龄15～45岁。排除标准：(1)既往颅脑外伤史者；(2)明显自杀、危害自身或他人风险者；(3)药物或精神活性物质滥用者；(4)内分泌系统或免疫系统相关疾病者；(5)精神发育迟滞、癫痫或脑炎等器质性疾病或其他神经系统疾病者。另选取同期健康体检者58名作为对照组，受试者无精神病既往史和家族史。2组年龄、吸烟、体质量指数(BMI)差异均无统计学意义(P>0.05)，观察组一般症状、阳性症状、阴性症状、PANSS总分均明显高于对照组(P<0.01)(见表1)。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法 于病人入院第2天采集清晨空腹静脉血5 mL，室温下3 500 r/min离心10 min，收集上清液，-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附试验检测BDNF、MIF、EGF水平，检测试剂盒由美国Meck Millipore公司提供，严格按照说明书进行。由2位精神专科医师使用PANSS量表对病人临床症状进行综合评分。采用MCCB公认认知成套试验评估认知功能，由2位接受系统培训的研究生对受试者进行认知评估，选取完成率较高的5个项目，包括视觉记忆、言语记忆、语义流畅性、连线测验和符合编码作为研究项目进行评分。采用Pearson直线相关分析评价精神分裂症病人外周血BDNF、MIF、EGF水平与认知功能关系。

1.3 统计学方法 采用t检验、χ2检验和Pearson相关分析。

2 结果

2.1 2组BDNF、MIF、EGF水平比较 观察组BDNF水平明显低于对照组(P<0.01)，MIF、EGF水平均明显高于对照组(P<0.01)(见表2)。

表2 2组BDNF、MIF、EGF水平比较

2.2 病人BDNF、MIF、EGF水平与PANSS评分相关性分析 病人BDNF水平与PNASS评分呈负相关关系(r=-0.281,P<0.05)，MIF水平与PNASS评分呈正相关关系(r=0.286,P<0.05)，EGF水平与PANSS评分无明显相关性(r=0.176,P>0.05)。

2.3 2组MCCB试验中5项因子评分比较 观察组连线测验评分明显高于对照组(P<0.01)，符号编码、视觉记忆、言语记忆和语义流畅性评分均明显低于对照组(P<0.01)(见表3)。

表3 2组MCCB试验中5项因子评分比较分)

2.4 MCCB试验中5项因子评分与BDNF、MIF、EGF水平的相关性分析 观察组血清MIF、EGF水平与视觉空间记忆均呈正相关关系(P<0.05)(见表4)。

表4 MCCB试验中5项因子分与BDNF、MIF、EGF水平的相关性分析(r)

3 讨论

本研究选取血清蛋白因子BDNF、MIF和EGF，间接反映研究对象的神经营养和神经免疫方面的状态，结果显示，对照组BDNF水平明显高于观察组，与既往研究[6]结果相同，说明精神分裂症病人BDNF激活被抑制。同时对照组MIF、EGF水平明显低于观察组，与既往结论一致[7]，提示精神分裂症病人存在上游神经免疫激活。有学者[8]也发现大脑细胞死亡由小胶质细胞过度活化所致，整个过程可由MIF释放调节，一方面，MIF可对细胞外信号调节激酶起阻断作用，使小胶质细胞的保护作用减弱，导致神经损伤作用增强；另一方面，MIF既参与小胶质细胞分泌下游促炎因子表达，又使c-Jun氨基末端激酶通路介导小胶质细胞损伤作用活化，对白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8和肿瘤坏死因子等许多参与炎症反应的下游细胞因子起调控和释放作用，使炎症反应发生异常从而导致神经损伤。本研究也显示，精神分裂症病人血清MIF水平与PANSS呈正相关关系，提示小胶质细胞的损伤程度可能与精神分裂症症状严重程度和炎症反应相关，进一步推测精神分裂症神经炎症过程可能是脑内小胶质细胞所参与和介导的神经免疫级联反应损伤神经细胞，造成精神疾病症状。

本研究中，观察组EGF水平明显高于对照组，血清EGF水平与PANSS无明显相关性。提示疾病在早期阶段可能并没有出现神经营养不足，既往与该血清因子相关的报道甚少，且研究结果并不一致，推测可能与所选对象是否服药和首发有关。有研究[9-10]报道，首发精神分裂症病人存在血清EGF水平过度表达，这与本研究结果相似；另有研究[11]发现，EGF为精神分裂症病人使用抗精神病性药物治疗疗效的标志。本研究结果提示,精神分裂症病人初期可用其他方式对抗神经损伤，比如使神经保护作用增强，后期由于神经损伤范围增大，丧失了神经保护作用，致使认知功能和精神病症状进一步加重。但是目前关于EGF精神分裂症具体病理生理机制还不清楚，需进一步探索其生物学作用。此外，本研究中精神分裂症病人BDNF水平与PNASS评分呈负相关关系，MIF水平与PNASS评分呈正相关关系，可进一步提示病人体内神经营养和神经免疫可能存在一定关联，两者之间可能通过某种介质互相连接起来，早期神经免疫反应可能使神经保护通路激活。

本研究中，对照组连线测验评分低于观察组，符号编码、视觉记忆、言语记忆和语义流畅性均高于观察组。说明病人发病早期阶段就已经出现认知功能障碍，与以往研究[12]结果一致。Pearson相关分析显示，观察组血清MIF水平和EGF水平与视觉空间记忆呈正相关关系，表明MIF和EGF水平与认知功能存在相关性。既往研究[13]发现，EGF受体信使mRNA于中脑在内的神经系统广泛表达，其ErbB信号通路在精神分裂症中发挥重要作用，可影响多巴胺边缘或皮层系统使认知功能障碍；MIF于大脑海马中高表达，尤其是关于学习和记忆区域。

综上所述，血清MIF、EGF水平与精神分裂症病人临床表现和部分认知功能障碍密切相关，且两者及其与BDNF水平也存在相关性。